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A - SOMMARIO

  • Farmaco in esame : 2-(7'-teofillinmetil)-1,3-diossolano ABC
    试验药物：2-(7'-茶碱-甲基)-1,3-二氧戊环 ABC
  • Specie animale : ratti - ceppo Sprague Dawley (21 maschi e 21 femmine per livello di dose)
    动物物种：大鼠 - Sprague Dawley 品系（每个剂量水平 21 只雄性大鼠和 21 只雌性大鼠）
  • Via di somministrazione : orale
    给药途径：口服
  • Durata del trattamento : a) per i maschi durante i 2 mesi prima dell'accoppiamento (tempo di spermatogenesi)
    治疗时间：a) 雄性在交配前 2 个月（精子发生期）治疗
b) per le femmine durante 1 mese pri ma dell'accoppiamento e durante la gravidanza.
b) 雌性交配前 1 个月和怀孕期间。
  • Livelli di dose :
    剂量水平：
B - INTRODUZIONE B - 引言
Con la presente ricerca sono stati studiati gli effetti svolti dal farmaco ABC 12/3 sul ciclo riproduttivo nel ratto: studi sulla fertilità e studi peri- e post- natali.
本研究对药物 ABC 12/3 对大鼠生殖周期的影响进行了研究：生育研究以及围产期和产后研究。
Questa ricerca è stata svolta sia con l'impiego di dosi pari a quella suggerita per il pratico impiego in terapia umana, sia con dosi più elevate (circa 4 e 12 volte).
这项研究既使用了与人体治疗实际使用剂量相同的剂量，也使用了更高的剂量（约 4 倍和 12 倍）。
Vengono riferiti i vari effetti sui maschi e sulle femmine prima dell'accoppiamento, sulla gravidanza, sui feti e sui neonati (del la e della generazione), con particolare attenzione alle eventuali proprietà teratogeniche ed alle possibili influenze sulla fertilità.
报告了交配前、妊娠、胎儿和新生儿（ 和 代）对雄性和雌性的各种影响，特别关注可能的致畸特性和对生育能力的可能影响。
Secondo quanto predisposto dalle norme Ministeriali vengono conserva ti presso gli archivi del Laboratorio di Farmaco-Tossicologia dell'Istituto Biologico Chemioterapico :
根据部委规定，这些资料存放在生物化疗研究所药理毒理学实验室的档案中：
  • Un flacone della sostanza in esame (gr.100) 2-(7'-teofillinmetil) -1,3-diossolano, siglato ABC 12/3, appartenente al lotto , unitamente al relativo certificato d'analisi.
    一瓶被调查物质（100 克）2-(7'-茶碱-甲基)-1,3-二氧戊环，标签 ABC 12/3，属于批次 ，以及相应的分析证书。
  • Registri e schede originali delle sperimentazioni tossicologiche
    毒理学试验的原始记录和档案
  • Fotocopia della presente relazione
    本报告影印件
  • Scheletri diafanizzati di feti al giorno di gravidanza, conser vati in glicerolo + etanolo.
    在甘油+乙醇中保存的怀孕 天的胎儿膈骨架。
C - MATERIALI E METODI
C - 材料和方法
I ratti ( ) vennero trattati con il preparato in esame (ABC 12/3) alle diverse dosi, 7 giorni su 7, prima della programmata data dell'accoppiamento, secondo il seguente schema:
在大鼠（ ）的预定交配日期前 7 天，按照以下时间表用不同剂量的研究制剂（ABC 12/3）对其进行治疗：
ratti maschi - 2 mesi prima dell'accoppiamento
雄鼠 - 交配前 2 个月
ratti femmine - 1 mese prima dell'accoppiamento e per tutta I a gravidanza
雌鼠 - 交配前 1 个月和整个孕期
Nelle femmine fu controllato lo stato generale e l'andamento del peso corporeo durante tutto il periodo della gestazione. Al giorno di gravidanza metà degli animali furono sacrificati per evidenziare, mediante laparatomia, eventuali riassorbimenti fetali, malformazioni fetali visibili macroscopicamente ed altri dan ni prenatali. La rimanente metà delle ratte gravide fu lasciata partorire controllando il numero dei nati vivi e morti, il peso e l'eventuale presenza di malformazioni. Le madri, inoltre, furono osservate anche durante il periodo dell'allattamento.
对雌性动物在整个妊娠期的总体状况和体重进展进行检查。在妊娠 天时，一半动物被处死，以通过腹腔镜检查是否有胎儿死胎、宏观可见的胎儿畸形和其他产前损伤。剩下的一半怀孕大鼠被允许分娩，检查活胎和死胎的数量、体重和是否有畸形。在哺乳期也对母鼠进行观察。
Sui nati si valutarono le curve di andamento ponderale e le caratteristiche dello sviluppo. La loro funzione riproduttiva era studiata facendo accoppiare per ciascun gruppo di trattamento alla settimana di vita 21 maschi e 21 femmine (almeno 1 maschio ed 1 femmina di ciascuna covata).
对 后代的体重趋势曲线和发育特征进行了评估。在 周时，对每个处理组的 21 只雄性和 21 只雌性进行交配（每窝至少 1 只雄性和 1 只雌性），研究它们的繁殖功能。
Gli accoppiamenti fratello/sorel Ia furono evitati. Quindi si seguiva l'andamento della gestazione e si effettuavano le osservazioni già descritte per la generazione precedente .
避免同胞/姊妹 Ia 交配。然后跟踪妊娠过程，并对上一代 进行观察。
I rattini nati dalle madri della generazione (neonati ) venivano seguiti fino alla settimana di vita. Si valutarono le loro curve di accrescjmento ponderale e le caratteristiche dello svilup po neurologico.
对 代母亲所生的大鼠（新生儿 ）进行跟踪研究，直至其出生 周。对它们的体重增加曲线和神经系统发育特征进行了评估。
La procedura seguita è stata quella consigiata dalla "Guidelines for reproduction studies for safety evaluation of drugs for human use" FDA 1966 e dai "Principles for the testing of drugs for teratogenicity" WHO 1967
所遵循的程序是美国食品和药物管理局 1966 年 "人用药物安全性评价生殖研究指南 "和世界卫生组织 1967 年 "药物致畸性试验原则 "所建议的程序。

C. 1 - Farmaco ABC
C. 1 - 药物 ABC

Il composto siglato è pervenuto ai nostri laboratori per la sperimentazione il 3 marzo del 1980. La materia prima è stata sintetizzata nei laboratori di sintesi orga nica della ditta UNIBIOS di Trecate (NO) (cfr.Bollettino di anali.si pag. 6 ).
标有 的化合物于 1980 年 3 月 3 日到达我们的实验室进行实验。原材料是在位于特雷卡特（诺）的 UNIBIOS 公司的化学合成实验室合成的（参见《分析公报》第 6 页）。

C. 2 - Periodo sperimentale
C.2 - 实验期

Questi studi sono stati condotti in un periodo di tempo compreso tra Agosto del 1980 e Aprile del 1981.
这些研究是在 1980 年 8 月至 1981 年 4 月期间进行的。

C.3-Animali C.3-动物

Per queste prove sono stati utilizzati ratti (m. e f.) ceppo Sprague Dawley, del peso medio di 120 - 130 grammi ciascuno, pro-venienti dall'allevamento Charles River Italia di Calco (CO). Prima dell'inizio dei trattamentigli animali furono stabulati e tenu ti in osservazione per alcuni giorni ed alimentati con dieta bilancia ta (Dottori Piccioni, Brescia, Italia).
在这些试验中，使用了来自卡尔科（科罗拉多州）查尔斯里弗意大利农场的 Sprague Dawley 品系大鼠（雄性和雌性），平均每只体重 120-130 克。在开始治疗前，对动物进行了数天的饲养和观察，并喂食均衡的食物（意大利布雷西亚的 Piccioni 博士）。

segue: 继续：

C. 4 - Dosaggi e via di somministrazione
C. 4 - 给药剂量和给药途径
Sono stati formati quattro gruppi di animali, secondo
根据以下标准，动物分为四组
il seguente schema: 如下图所示：
Gruppo 组别

ABC - 以 体重为单位的剂量，每次胃调查
ABC - dose in di peso
corporeo, per sondaggio gastrico
di animali 动物的

对照组： 浓度为 的 CMC* 溶液
Controlli: di una solu-
zione di CMC* allo

7.21 （悬浮于浓度为 10 CMC* 的 中）。
7,21 (sospeso in una concentrazione
di 10 di CMC* allo ).

28.84 （悬浮在浓度为 10 m 1 的 中，浓度为 ）。
28,84 (sospeso in una concentrazione
di 10 m 1 di allo ).

115.36 （悬浮于 10 毫升浓度为 的 CMC 中）。
115,36 (sospeso in una concentrazione
di 10 ml di CMC allo ).
e 21 f  和 21 f
*Carbossimetilcellulosa.
*羧甲基纤维素。

segue: 继续：

C. 5 - Dieta e condizioni di stabulazione
C.5 - 饮食和住房条件

I ratti vennero stabulati in gabbie di plexiglas, contenenti 3 animali per gabbia ( 1 m . e 2 f.) prima e durante 1'accoppia mento e 1 animale per gabbia (f.) durante la gravidanza.
交配前和交配期间，大鼠被关在有机玻璃笼子里，每笼 3 只（1 m.和 2 f.），怀孕期间每笼 1 只（f.）。
Gli animali maschi erano sostituiti ogni giorno.
雄性动物每天都要更换。
Gli animali venivano mantenuti in ambiente a temperatura ed umidità relativa ( ) costanti.
动物被饲养在温度 和相对湿度（ ）恒定的环境中。
Tutti i ratti furono alimentati con dieta bilanciata in pellets ed ebbero libero accesso ad acqua di fonte. L'Illuminazione artificiale dei locali di stabulazione veniva, in ogni caso, mantenuta per 12 ore (dalle ore 7 alle ore 19).
所有大鼠均食用均衡的颗粒饲料，并可自由饮用泉水。在任何情况下，鼠舍的人工照明都保持 12 小时（上午 7 点到下午 7 点）。
La dieta utilizzata, denominata "Nih Open Formula" (Mangime preparato in accordo con le disposizioni del DHEW, 1972, University Federation for animal Welfare; nonchè del G.L.P.) venne fornita dalla ditta Dot tori Piccioni di Brescia.
使用的日粮名为 "Nih Open Formula"（根据 1972 年 DHEW、大学动物福利联合会和 G.L.P. 的规定配制的饲料），由布雷西亚的 Dot tori Piccioni 公司提供。
La composizione della suddetta dieta (sostanza secca) è la seguente:
上述日粮的成分（干物质）如下
Acqua 水
Protidi grezzi 粗蛋白
Lipidi grezzi 粗脂
Fibra grezza 粗纤维
Ceneri 灰烬
Estratti non azotati
非氮提取物

segue: 继续：
Aminoacidi_ 氨基酸_
Istidina 组氨酸
Lisina 赖氨酸
Triptofano 色氨酸
Isoleucina 异亮氨酸
Valina 瓦利纳
Leucina 亮氨酸
Treonina 苏氨酸
Metionina + Cistina
Fenilalanina 苯丙氨酸
Arginina
Vitamine_ (in U.I. o mg/kg)
维生素_（单位：I.U.或毫克/千克）
Vitamina A 维生素 A 18.000 U.I.
Vitamina D 维生素 D 4.200 U.I.
Vit. E(Alfa-Tocoferolo) 维生素 E（α-生育酚） 43 mg 毫克
Tiamina 硫胺素 15 mg 毫克
Riboflavina 核黄素 8 mg 毫克
Piridossina 吡哆醇 12 mg 毫克
Niacina 85 mg 毫克
Vitamina B 维生素 B
Ca Pantotenato 泛酸 Ca 25 mg 毫克
Ac. Folico 酸叶酸
Biotina 生物素
Vitamina K 维生素 K 5 mg 毫克
Ac.Ascorbico 抗坏血酸 2.200 mg 毫克
Colina Cloruro 氯化胆碱
segue: 继续：

Minerali 矿物

Calcio 足球
Fosforo 磷
Magnesio 镁
Sodio 钠
Potassio 钾
Ferro 铁
Rame 铜
Jodio 乔迪奥
Manganese 105

C. 6 - Prove di fecondazione
C.6 - 受精试验

I ratti furono posti ad accoppiarsi a gruppi di 2 femminc e 1 maschio. I maschi wenivano cambiati tutti i giorni per la durata di una settimana.
大鼠以 2 雌 1 雄为一组进行交配。雄性大鼠每天更换一次，持续一周。
Di ciascuna femmina venne controllata l'avvenuta fecondazione ricercando giornalmente la presenza di spermatozoi nello striscio vaginale. La fecondazione era considerata avvenuta (giorno O di gravidanza), quando venivano ritrovati spermatozoi nello striscio vaginale.
每天对每只雌鼠的受精情况进行检查，以确定阴道涂片中是否存在精子。如果在阴道涂片中发现精子，则认为受精成功（怀孕第 O 天）。
Gli animali morti prematuramente non venivano inclusi nella prova. Le femnine feconciate venivano separate, e messe in singole gabbie, continuando il trattamento con a varie concentrazioni, fí no al giorno di gravidanza.
过早死亡的动物不包括在试验中。将受精雌性动物分开并放入单独的笼子中，继续使用不同浓度的 处理，直至 怀孕之日。

C. 7 - Ricerche sperimentali
C.7 - 实验研究

C.7.1 - Osservazioni_su1_comportamento_e_sul_consumo_di cibo_e_acqua
C.7.1--对_1_行为和食物及水消耗的评论
Il controllo del comportamento e dello stato generale degli
监测
animali venne effettuato giornalmente.
每天都对动物进行检查。
Inoltre veniva controllato il consumo di cibo e acqua.
此外，食物和水的消耗量也受到了控制。
C. 7.2 - Rilievi sul peso_corporeo
C. 7.2 - 体重调查
: Il peso corporeo veniva controllato quotidianamente e regi- strato una volta alla settimana per il controllo dell'accrescimento ponderale degli animali.
每天检查体重，每周调整一次，以监测动物的体重增加情况。

C. 7.3 - Esame dei risultati di fertilità
C. 7.3 - 检查生育结果
Metà delle ratte madri, per ogni gruppo di trattamento, dal al , vennero sacrificate al giorno di gestazione e sottoposte a laparatomia totale. L'utero fu asportato e control lato macroscopicamente al fine di evidenziare possibili effetti tossici del farmaco. Furono anche controllati gli organi interni degli animali.
至 各处理组的一半母鼠在妊娠 天时被处死，并进行全腹剖腹探查。切除子宫并进行宏观检查，以确定药物可能产生的毒性作用。还检查了动物的内脏器官。
Questa procedura fu seguita, sia per i gruppi di animali della generazione sia per quelli della generazione . Sugli uteri asportati vennero eseguiti i seguenti rilievi:
和 代 组动物都遵循了这一程序。对切除的子宫进行了以下测量：
a) Impiant azione a) 植入
  • sul totale 占总数的
  • per ratta madre 鼠妈妈
b) Numero dei feti (vivi e morti)
b) 胎儿数量（活胎和死胎）
  • sul totale 占总数的
  • per ratta madre 鼠妈妈
  • maschi e femmine in %
    男女百分比
c) Numero di malformazioni
c) 畸形数量
d) Numero di "runts" (feti e neonati il cui peso sia inferiore
d) "侏儒"（体重小于以下的胎儿和婴儿）的数量
al del peso medio normale)
到 正常平均体重）。
  • sul totale 占总数的
  • per ratta madre 鼠妈妈
e) Numero di riassorbimenti
(e) 复吸次数
  • sul totale 占总数的
  • per ratta madre 鼠妈妈
  • tasso di riassorbimento in
    中的吸收率
I rimanenti anjmali dei vari gruppi dal al , venivano lasciati partorire naturalmente ed i neonati erano sottoposti alle seguenti valutazioni, che sono state effettuate sia sulla prima ( ) che sulla seconda generazione ( ):
剩下的从 到 各组的安吉马自然分娩，新生儿进行以下评估，评估对象为第一代（ ）和第二代（ ）：
a) Numero dei rattini (maschi e femmine)
a) 大鼠数量（雄性和雌性）
  • alla nascita 出生时
  • dopo 3 settimane di allattamento
    母乳喂养 3 周后
b) Numero di nati morti
b) 死产数量
totale 总计
per ratta madre 鼠妈妈
c) Numero di runts
c) 矬子数量
  • totale 总计
  • per ratta madre 鼠妈妈
d) Numero di ratti nati con malformazioni
d) 出生时畸形大鼠的数量
e) Peso corporeo dei rattini
e) 大鼠体重
  • alla nascita 出生时
  • dopo 1, 2 e 3 settimane
    1 周、2 周和 3 周后
f) Sviluppo degli organi esterni (orecchie, occhi, pelo e denti)
f) 外部器官（耳朵、眼睛、头发和牙齿）的发育
  • in giorni dalla nascita
    出生后天数
g) Comportamento dei rattini
g) 老鼠的行为
Durante la settimana dell'allattamento sui nati (maschi e femmine) fu valutato il comportamento generale delle funzioni sensoriali, sec. S.Irwin; Drug Screening and Evaluation Procedure, Science 136, 123 (1964). Con questo test sono state valutate le seguenti funzioni neuro-fisiologiche: vivacità, comportamento. emo tivo, reattività, eccitazione centrale, coordinamento motorio, to no muscolare e riflessi.
在哺乳期的 一周内，根据 S.Irwin；《药物筛选和评估程序》，《科学》136，123（1964 年），对后代（雄性和雌性）的感官功能的一般行为进行评估。该测试评估了以下神经生理功能：活泼性、行为、情绪、反应性、中枢唤醒、运动协调、肌肉对无和反射。
C. 7.4 - Dissezione
C. 7.4 - 剖析
  • Ratte gravide dal al dei vari gruppi
    各组 至 的怀孕大鼠
Al giorno di gravidanza furono sottoposti a laparatomia con prelievo dei feti.
怀孕 天，她们接受了剖腹产手术，取出了胎儿。
  • Ratte gravide dal al dei vari gruppi
    各组 至 的怀孕大鼠
Furono lasciate partorire naturalmente e quindi 10 nati per ciascun gruppo furono sacrificati alla settimana di vita e sottoposti ad esame autoptico.
让它们自然分娩，然后在 周时从每组中各取出 10 个新生儿并进行解剖。
La dissezione dei feti e dei nati veniva effettuata secondo il seguente schema :
胎儿和新生儿的解剖按照以下方案进行：
  • a) ápertura della cavità toracica e peritoneale (senza dan-
    a) 打开胸腔和腹腔（无丹
neggiare coste e sterno) e valutarione della posizione, della morfologia e delka condizione degli organi interni.
评估内脏器官的位置、形态和状况。
  • b) I feti della generazione sono stati anche sotto posti a diafanizzazione, secondo il metodo descritto da :
    b) 代 的胎儿也按照......所述的方法进行二聚体化：
R.E.Staples e V.L.Schnell
R.E.Staples 和 V.L.Schnell
Rifinements in rapid clearing techniques in the KOH - Alizarin red method for foetal bone
KOH-茜素红 法中胎骨快速清除技术的改进
St ain Technology
D.D. Crary
Modified Benzyl alcohol clearing or alizarin - stained specimen without loss of flexibility
改良苄醇清除或茜素染色标本，不失灵活性
Stain Technology

C.7.5 - Elaborazione statistica dei risultati
C.7.5 - 结果的统计处理

L'analisi della varianza ed il "t" di Student sono stati eseguiti per tutti i parametri esaminati, con limiti di signi_ ficatività di .
对所有检测参数进行了方差分析和学生 t 检验，显著性限值为 。
D. - RISULTATI D.- 结果

D. 1 - Dati relativi agli effetti del1'ABC 12/3, prima della
D. 1 - 1 ABC 12/3 的影响数据，在"...... "之前。
fecondazione ( ).
受精 ( )。
Nella tabella e nel grafico sono riportati i valori dell'accrescimento ponderale dei ratti maschi, trattati con ABC 12/3, a vari livelli di dose, per un periodo di otto settimane prima del1 'accoppiamento.
表 和图 显示了雄性大鼠在交配前八周内用不同剂量水平的 ABC 12/3 处理后的体重增加值。
La tabella ed il grafico invece riportano i valori ponderali relativi alle ratte femmine, dei vari gruppi, trattate con il farmaco in esame per cuattro settimane prima dell'accoppiamento.
表 和图 则显示了各组雌性大鼠在交配前四周接受调查药物治疗后的体重值。
La crescita corporea è risultata pressochè uguale in tutti i gruppi di ratti trattati sia maschi che femmine.
各组接受治疗的雌雄大鼠的体格增长几乎相同。
Il consumo medio di cibo dei vari gruppi di animali trattati, a tutte le dosi saggiate, viene riferito nelle tabelle e e nei grafici no 3 e 4 rispettivamente per i ratti maschi e per i ratti femmine. Da essi si può rilevare che non influisce significativamente sul consumo di cibo medio settimanale. Per tutta la durata del trattamento con il farmaco in esame, non si sono osservate modificazioni comportamentali in tutti i gruppi di animali trattati(m. e f.) che potessero indicare un effetto di intolleranza o di tossicità.
表 和 以及图 3 和图 4 分别报告了不同组别雄性和雌性大鼠在所有测试剂量下的平均食物消耗量。从中可以看出， 对每周平均食物消耗量没有显著影响。在整个调查药物治疗期间，所有治疗动物组（雄性和雌性）都没有观察到可能表明不耐受或毒性效应的行为变化。

D. 2 - Effetto del farmaco sulla gravidanza e sull'allattamento
问题 2--药物对妊娠和哺乳的影响
Le tabelle 5 e 6 e grafici e 4 riportano rispettivamente i dati sull'accrescimento ponderale e sul consumo di cibo durante la gravidanza, nei vari gruppi di trattamento. Le condizioni generali degli animali trattati, il loro consumo di cibded accoua ed il loro accrescimento corporeo durante tutto il periodo della gravidanza si sono mantenuti nei limiti della normalitá, senza variazioni significative rispetto ai controlli. Nessuna variazione significativa della durata della gravidanza (tab.11) è stata riscontrata nelle femmine lasciate partorire naturalmente. La fertilità, come si rileva dalle tabelle 9, 11 e 12 non è stata particolarmente influenzata dal trattamento con ABC a varie concentrazioni. Infatti il numero di ratte non gravide appare in tutti i gruppi pressochè sovrapponibile a quello dei controlli. Anche nel periodo dell'allattamento l'accrescimento corporeo ed il consumo di cibo (tab. e 8) non hanno subito modificazioni di rilievo.
表 5 和表 6 以及图 和图 4 分别显示了各处理组在妊娠期间的体重增加和食物消耗数据。与对照组相比，处理组动物在整个妊娠期的总体状况、钙镁消耗量和身体生长情况均保持在正常范围内，没有发生显著变化。自然分娩的雌性动物的妊娠期（表 11）没有明显变化。如表 9、11 和 12 所示，不同浓度的 ABC 处理对生育能力没有特别影响。事实上，所有组中未怀孕大鼠的数量几乎与对照组的数量相同。哺乳期的身体生长和食物消耗量（表 和 8）也没有显著变化。

D.2.2 - Effetto sulle ratte gravide di (non trattate)
D.2.2 - （未处理）对怀孕大鼠的影响

L'accrescimento corporeo, il consumo di cibo e la durata della gravidanza (tabella e 23) non hanno dimostrato variazioni significative, rispetto ai controlli. Gli stessi parametri si sono mantenuti nei limiti della normalità, anche nelle successive tre set-
与对照组相比，身体发育、食量和怀孕时间（表 和 23）没有明显变化。即使在以下三组中，同样的参数也保持在正常范围内。
timane di allattamento. (Tabella e 20).
哺乳期。(表 和 20）。
Anche nella prima generazione di ratte gravide ( ) non si sono riscontrate variazioni della fertilità (tab. e 23).
即使在第一代怀孕大鼠（ ）中，也没有发现生育能力发生变化（表 和 23）。

D. 3 - Effetti del farmaco sul feto

D. 3 - 药物对胎儿的影响

La somministrazione di dosi scalari di ABC 12/3 (7,21 - 28,84 e os) nelle ratte gravide della generazione ( ) sacrificate al giorno di gravidanza, non ha influenzato sensibilmente lo sviluppo prenatale della generazione . In particolare il numero degli impianti e. 1l numero dei feti corrispondeva a quello dei controlli. Non si sono riscontrate nè malformazioni, nè runts, ed il numero totale dei riassorbimenti era pressochè uguale a quello dei controlli.
给妊娠 天牺牲的妊娠一代大鼠（ ）注射标量剂量的ABC 12/3（7.21 - 28.84和 os），对妊娠一代 的产前发育没有明显影响。特别是，植入胎儿和 1l 胎儿的数量与对照组一致。既没有发现畸形胎儿，也没有发现矮小胎儿，胎儿复位总数几乎与对照组相同。
Anche l'ossificazione, valutata col metodo della diafanizzazione, è risultata nei limiti della norma. Questi risultati sono riportati nelle tabelle 9 e 10 .
用串联法评估的骨化程度也在正常范围内。这些结果见表 9 和表 10。
I feti provenienti dalle ratte gravide della prima generazione ( ), sacrificate al giorno di gravidanza, non hanno dimostrato variazioni significative rispetto a quelli già esposti nel paragrafo precedente. Questi risultati vengono riferiti nelle tabelle 21 e 22 .
第一代妊娠大鼠（ ）的胎儿在妊娠 天时被宰杀，与上一节中已经显示的胎儿相比没有任何明显变化。这些结果见表 21 和表 22。

23

segue: 继续：

D. 4 - Effetti del farmaco sui neonati
问题 4--药物对婴儿的影响
D. 4.1 - Effetti, sui neonati
D.4.1 - 对婴儿的影响
Il numero totale dei nati (m.e f.) da ratte femmine ( ) dei vari gruppi di trattamento con ABC 12/3 (7,21 - 28,84 e 115,36 os) lasciate partorire spontaneamente, non ha mostrato differenze significative rispetto ai controlli. Il numero dei morti, sia alla nascita, sia nelle successive tre settimane di vita, non ha mostrato differenze degne di rilievo, rispetto ai controlli. Non sono state osservate né malformazioni nè runts.
与对照组相比，ABC 12/3 各处理组（7.21 - 28.84 和 115.36 os）雌性大鼠（ ）自然分娩的总胎次（m.e.f.）没有显著差异。出生时和出生后三周内的死亡数与对照组相比没有明显差异。没有观察到畸形或侏儒。
Il peso medio corporeo dei nati dei vari gruppi di trattamento è risultato pressochè omogeneo. Un aumento statisticamente significativo del peso corporeo, rispetto ai controlli, si è verificato alla prima settimana di vita, nei nati dei gruppi trattati con le dosi di 28,84 e os rispettivamente. Tale variazione è tuttavia rientrata nella normalità nelle due settimane successive di vita. (Tab. e 14 e grafico 5).
各治疗组新生儿的平均体重几乎相同。与对照组相比，在出生后第一周，剂量分别为 28.84 和 os 的治疗组新生儿的体重出现了统计学意义上的明显增加。不过，这种变化在出生后两周内恢复正常。(表 和 14 及图 5）。
Il normale sviluppo degli organi esterni e delle funzioni sensoriali (valutate sec. IRWIN) nel corso delle tre prime settimane di vita, non è stato modificato, nei vari gruppi di trattamento. Le tabelle e 16 riportano questi risultati.
在出生后的头三周内，各治疗组的外部器官和感官功能（根据 IRWIN 进行评估）的正常发育情况没有发生变化。表 和 16 显示了这些结果。

D. 4.2 - Effetti sui neonati ( )
D. 4.2 - 对婴儿的影响 ( )
Le tanelle e 26 riferiscono i dati relativi alla fertilità, riscontrati nelle ratte femmine ( ), nei vari gruppi e al peso corporeo dei nati ( ) e alle loro modalità di accrescimento ponderale nelle 3 prime settimane di vita (Grafico 6). Tutti questi parametri non hanno mostrato variazioni significative. Lo sviluppo degli organi (tab. 27) ed il comportamento generale dei nati (tab. N. 28) alla settimana di vita, sono risultati normali. Ne1le tabelle e 30, vengono riportati i risultati ottenuti dai confronti statistici di fertilità e dai confronti di sopravvivenza nelle varie settimane di allattamento, rispettivamente, tra le generazioni e , nei diversi gruppi di trattamento- Non risultano variazioni sostanzialmente significative.
表 和 26 报告了各组雌性大鼠（ ）的生育能力数据，以及后代体重（ ）和出生后前三周体重增加的数据（图 6）。所有这些参数均无明显变化。在 周时，器官的发育（表 27）和后代的一般行为（表 28）均正常。在表 和表 30 中，分别列出了不同处理组中 和 代之间的繁殖力统计比较结果和哺乳期各周存活率比较结果 - 没有发现显著差异。

D. 5 - Conclusioni del1'autopsia
D. 5 - 尸检结论
L'autopsia effettuata sulle ratte (dal no 12 al no 21) della generazione e , lapar@tomizzate al giomo di gravidanza e di quelle (dal al 11) delle stesse generazioni, lasciate partorire spontaneamente, non ha evidenziato alcuna alterazione anatomo-patologica a tutte le dosi utilizzate.
对在妊娠 天进行腹腔穿刺的 和 代大鼠（Nos 12 至 21）以及自然分娩的同代大鼠（ 至 11）进行的尸检显示，在使用的所有剂量下，解剖病理变化均未发生。
Anche gruppi di ratti maschi ( ) sottoposti 2 mesi prima dell'accoppiamento a trattamento prolungato con dosi scalari di ABC 12/3, vennero sacrificati e sottoposti ad esame autoptico, che diede risu1tato negativo.
此外， 组雄性大鼠（ ）在交配前 2 个月接受了标量剂量 ABC 12/3 的长期治疗，这些大鼠被处死并进行了尸体解剖，结果显示为阴性。
Inoltre, negli animali nati e ), dei vari gruppi di trattamento, sacrificati alla settimana di vita, non vennero osservate alterazioni patologiche dei vari organi esaminati.
此外，在各处理组中，出生 和 的动物在 周时被宰杀，在检查的各器官中未观察到病理变化。

D. 6 - Considerazioni conclusive
D. 6 - 结束语

In base ai risultati delle nostre prove possiamo concludere che il prodotto , somministrato per via orale nel ratto maschio durante due mesi precedenti l'accoppiamento e nella rat ta femraina durante il mese precedente l'accoppiamento e durante il periodo di gestazione a dósi di (corrispondenti rispettivamente a circa volte la dose pro Kg e pro die consigliata in terapia umana per un uomo di 65 Kg ) non provoca alcuna alterazione della normale fertilità in quanto non modifica in maniera significativa i seguenti parametri presi in esame :
根据测试结果，我们可以得出结论： 、在雄性大鼠交配前两个月 期间口服，以及在雌性大鼠交配前一个月和妊娠期间口服，剂量为 （分别相当于人类治疗 65 千克雄性大鼠时建议的每千克和每头剂量的大约 倍），不会对正常生育能力造成任何改变，因为它不会显著改变以下检测参数
  • numero di ratte gravide
    孕鼠数
  • andamento della gestazione
    孕期
  • numero di feti 胎儿数量
  • normale accrescimento dei neonati durante l'allattamento
    母乳喂养期间婴儿的正常发育
  • loro funzione riproduttiva nelle successive generazioni.
    它们在后代中的生殖功能。
Torino, 29 Maggio 1981
都灵，1981 年 5 月 29 日

segue: 继续：
La sperimentazione sulla fertilità e gli studi peri- e postnatali nel ratto del composto , che viene riportata in questa relazione, è stata seguita personalmente dal Dr. José Sebastian Franzone con l'assistenza tecnica dei sigg. :
本报告中报告的化合物 在大鼠体内的生育试验以及围产期和产后研究是由 José Sebastian Franzone 博士亲自监督的，并得到了 José Sebastian Franzone 先生和 José Sebastian Franzone 先生的技术协助：
Dr. Carlo Cravanzola 卡洛-克拉万佐拉博士 (Biologo) (生物学家）
Dr.ssa Camilla Reboani 卡米拉-雷博阿尼博士 (Biologa) (生物学家）
Sig. Rocco Cirillo 1978--1983年 罗科-西里洛先生 (Perito Chimico) (化学专家）
Sig. Roberto Rapiti 1978--1983年 罗伯托-拉皮蒂先生 (Perito Chimico) (化学专家）
dipendenti della Società ABC - Istituto Biologico Chemioterapico, Torino - ed operanti nel laboratorio di ricerche farmo-tossicologiche.
都灵生物化疗研究所 ABC 公司的员工，在制药毒理学研究实验室工作。