用于植入式医疗器械 $^{1}$ 的医用级 β-磷酸三钙原料的标准规范

本标准以固定名称 F1088 发布;名称后面的数字表示最初采用的年份，或者在修订的情况下，表示最后一次修订的年份。括号中的数字表示上次重新批准的年份。superseript epsilon （

ε

）表示自上次修订或重新批准以来的编辑更改。

1. 范围

1.1 本规范涵盖了用于医疗器械应用的 β-磷酸三钙（

β

-TCP）原材料的化学和晶体学要求。对于被识别为医用级 β-磷酸三钙的材料，它必须符合本规范（见附录

X 1

）。

1.2 本标准并不旨在解决与其使用相关的所有安全问题（如果有）。本标准的用户有责任建立适当的安全、健康和环境实践，并在使用前确定监管限制的适用性。

1.3 本国际标准是根据世界贸易组织技术壁垒（TBT）委员会发布的《关于国际标准、指南和建议制定原则的决定》中确立的国际公认的标准化原则制定的。

2. 参考文件

2.1 ASTM 标准：

^{2}

F748 为材料和设备选择通用生物测试方法的实践

F981 评估外科植入物生物材料对肌肉和骨骼插入影响的相容性实践

2.2 国际标准化组织文件：

^{3}

ANSI/ISO/ASQ 9000 质量管理体系基础知识和词汇

ANSI/ISO/ASQ 9001 质量管理体系要求

ANSI/ISO 10993-1 医疗器械的生物学评价 - 第 1 部分：风险管理系统内的评价

ANSI/ISO/ASQ 13485 医疗器械 - 质量管理体系 - 监管要求

2.3 美国药典（USP）文件：

^{4}

USP <191> 钙和磷酸盐鉴定测试

< 232 >

USP 元素杂质限值

USP <233> 元素杂质 - 程序

2.4 ICH 文件：

^{5}

ICH Q3D 人用药品注册技术要求协调国际会议：元素杂质指南

2.5 美国联邦法规：

^{6}

21 CFR 820 食品和药品服务，第 820 部分 - 质量体系法规

3. 化学要求

3.1 钙和磷的元素分析将与 β-磷酸三钙的预期化学计量一致

({Ca}_{3} {({PO}_{4})}_{2}

。钙和磷含量应使用合适的方法测定，例如 USP

< 191 >

（见 2.3）或 X 射线荧光。

3.2 定量 X 射线衍射分析应表明 β-磷酸三钙的最小含量为

95 %

使用粉末衍射文件编号确定的 β-磷酸三钙。

550898^{7}

以及相当于 Forman

^{8}

或 Rietveld 的方法。

^{9, 10}

3.3 元素杂质：

3.3.1 可吸收材料中元素杂质的重要性最终取决于最终产品的尺寸特性以及这些最初间质元素释放到周围组织和细胞外液中的速率。因此，对此类杂质的任何风险评估都将取决于最终产品设计和预期应用。因此，该原材料（非最终设备）标准规定了元素杂质值的适当报告，但没有规定任何特定的浓度要求。因此，元素杂质限值应由买方和供应商商定。有关监测和评估最终产品中相关元素杂质的适当方法的更详细和以制药为导向的指南，请参见 USP 章节 <232> 和 <233> 以及 ICH Q3D。

3.3.2 对于每个原料批次，使用电感耦合等离子体质谱（ICPMS）或电感耦合等离子体原子或光学发射光谱（ICP-AES 或 ICP-OES）或 USP 第 < 233> 章中所述的等效替代方法测定 β-TCP 中相应元素杂质的浓度。USP <232> 和 ICH Q3D 的表 A.2.2 中概述了特定的 24 种不同的目标元素杂质。这两份文件都包括基于风险的元素杂质评估和控制方法。

3.3.3 除有意添加的元素外，评估获得的结果是否符合 USP <232> 表 3 的单个组分选项中描述的肠外浓度限值（源自 ICH Q3D 选项 1，表 A.2.2）。如果可以确保除有意添加的元素外的所有元素都保持在肠外浓度单个组分选项限值内，则该材料“符合”USP <232>。如果无法控制任何列出的元素（有意添加的元素除外）以保持在规定的 USP <232> 限制范围内，则该材料不符合 USP <232>。

3.3.3.1 报告每种元素的浓度（根据 USP

< 233 >

或等效标准，以 ppm 为单位）。

3.3.4 对于每种有意添加的元素，应监测和报告浓度（根据 USP <233> 或同等标准，以 ppm 为单位）。

3.3.5 USP 中单个组分选项的元素杂质阈值

< 232 >

，表 3 提供了注射药物产品的具体元素每日剂量限值。这些每日元素杂质限值（包括适用于有意添加元素的杂质限值）在应用于可吸收植入物时，应被视为仅供参考的保守阈值。在设定原材料规格时正确应用这些限制应考虑最终植入物产品中 -TCP 的

β

量，以及其降解和元素洗脱到周围组织中的速率。

3.3.5.1 在设定原材料规格限值时，也可以考虑用于具有成功临床史的植入物中使用的-TCP原材料的

β

元素杂质含量。要使此类数据具有相关性，分析应符合 USP < 233> 的方法，并应针对用于临床放行产品的原材料批次进行。

3.3.6 有关更多信息，请参见 X2.2。

3.4 建议所有金属或氧化物的浓度等于或大于材料描述中

0.1 %

注明的浓度。

4. 制造控制和质量保证指南

4.1 可接受的制造控制水平是非常可取的，并适用于

β

-TCP 原材料的制造。达到可接受的生产质量控制水平的良好生产规范指南可在以下位置找到：

4.1.1 21 CFR 820 - 确定了管理所有供人类使用的成品设备的设计、制造、包装、标签、储存、安装和维修中使用的方法以及用于的设施和控制的要求。

4.1.2 ANSI/ISO/ASQ 9000 - 提供 ISO 9000 系列中描述的质量管理体系的基本原理（信息性），并指定质量管理术语及其定义（规范性）。

4.1.3 ANSI/ISO/ASQ 9001 - 提出质量管理体系的要求。组织可以使用本规范的应用来证明其满足客户对产品和/或服务的要求的能力，并供内部和外部各方评估该能力。

4.1.4 ANSI/ISO/ASQ 13485 - 提出了特定于医疗器械设计和制造的质量管理体系的要求。组织可以使用本规范的应用来证明其满足客户对产品和/或服务的要求的能力，并供内部和外部各方评估该能力。

5. 认证

5.1 应为每件货物提供至少包含以下信息的合格证书或分析证书：

5.1.1 供应商身份证明（包括地址和电话联系电话）。
5.1.2 批号。

5.1.3 认证日期（包括买方规格，如适用）。

5.1.4 化学说明和 CAS 登记号（β-磷酸三钙的 CAS 号为 7758-87-4）

5.1.5 每 3.1 的钙和磷含量（和比例）。

5.1.6 每 3.2 的 β-磷酸三钙含量（质量百分比）。

5.1.7 每 3.3 的元素杂质。

5.1.7.1 报告每种元素的浓度（ppm）及其是否符合 USP <232> 表 3 的规定。

5.1.8 有意添加的元素（如适用）。

5.1.8.1 报告每种有意添加的元素的浓度（质量百分比或 ppm）。

6. 关键词

6.1 先进陶瓷;

β

-TCP;β-磷酸三钙;磷酸钙材料;陶瓷;外科植入物

附录

（非必填信息）

X1 的理由

X1.1 需要此规范来确保用于医疗设备应用的高质量材料。化学、晶体学和相要求是可以植入体内的高纯度、一致产品的标准。这些要求为用于生理环境的生物相容性等级的 β-磷酸三钙提供了规范。

X1.2 众所周知，每个最终用途产品可能需要单独的性能标准。因此，没有指定物理和机械性能。陶瓷通用测试方法的来源可在 ASTM 标准年鉴的第 15.02 卷中找到。

X2 的。生物相容性

X2.1 需要此规范来确保用于生物应用的高质量材料。β-磷酸三钙已被证明表现出与实践 F981 和 F748 或同等标准中引用和测试的参考材料等效或更好的明确生物反应。本规范中包含的化学、晶体学和相要求是可以植入体内的高纯度、一致的产品的标准。从人体植入物的角度来看，材料的适用性取决于具体应用。应使用适用于特定部位的生物测试，例如实践 F748 或 ISO 10993-1 中推荐的生物测试。对于特定应用，可能需要对特定性能进行进一步测试。

X2.2 元素杂质限值 - USP <231> 重金属测试已于 2017 年 12 月 1 日过时，并已被 USP <233> 取代，该标准概述了测定单个元素杂质浓度的可接受分析方法。USP <232> 描述了一种基于风险的方法，用于设置药物元素杂质限值。虽然医疗器械不在 USP <232> 的范围内，但通过根据元素杂质的浓度和器械的降解率估计元素杂质的释放速率，可以为注射药物设定的限制适用于可吸收材料。如果材料中元素杂质的浓度符合肠外浓度单个组分选项限值

< 232 >

USP 则不需要风险分析。为了与 ICH Q3D 保持一致，重金属一词已被删除，取而代之的是元素杂质。重金属一词并不精确，并且对于究竟包含哪些元素存在混淆。此外，USP <231> 重金属测试基于各种金属阳离子与硫化物的反应，因此无法区分这些元素。它也是一种限值测试，这意味着它只能确定金属的总浓度是否小于或大于预设值，该值被假定为铅。相比之下，ICH Q3D 列出了 24 种感兴趣的元素，这些元素根据其毒性进行分类，各个限值也相应变化。USP <233> 中概述的方法具有定量性和高度灵敏度，因此可以确定每种目标元素的浓度。这提供了更详细的信息，从而允许使用更少的保守假设进行更稳健的风险分析。本规范的先前版本允许使用高达 30 ppm 的铅、5 ppm 的汞、5 ppm 的镉、3 ppm 的砷和 50 ppm 的总重金属（根据 USP <231> 确定）。没有给出这些要求的理由，并且它们与其他标准对可吸收材料的要求不一致。此外，杂质的释放速率将取决于许多因素，包括相化学、杂质对环境的物理暴露以及植入物位置。

$^{1}$ 本规范由 ASTM 医疗和外科材料及器械委员会 F04 管辖，并由陶瓷材料 F04.13 小组委员会直接负责。

当前版本于 2023 年 4 月 15 日获得批准。2023 年 4 月发布。最初于 1987 年获得批准，上一版于 2018 年获得批准，编号为 F1088-18。DOI：10.1520/F1088-23。

$^{2}$ 有关参考的 ASTM 标准，请访问 ASTM 网站、www.astm.org 或致电 service@astm.org 联系 ASTM 客户服务。有关 ASTM 标准年鉴的卷信息，请参阅 ASTM 网站上的标准文件摘要页面。

$^{3}$ 可从美国国家标准协会（ANSI）获得，地址为 25 W. 43rd St.， 4th Floor， New York， NY 10036， http://www.ansi.org。
$^{4}$ 可从美国药典（USP）获得，地址为 12601 Twinbrook Pkwy.， Rockville， MD 20852-1790， http://www.usp.org。

$^{5}$ 可从 ICH 秘书处获得，c/o IFPMA， 30 rue de St-Jean， P.O. Box 758， 1211 Geneva 13， Switzerland。可在线获取 httpJ/www.ich.org/LOB/media/ MEDIA423.pdf。

$^{\circ}$ 可从美国政府出版办公室（GPO）获得，地址为 732 N. Capitol St.， NW， Washington， DC 20401， http://www.gpo.gov。

$^{7}$ 国际衍射数据中心，12 Campus Blvd， Newtown Square， PA 19073-3273，

$^{8}$ Forman， D. W. 和 Metsger， D. S.，“通过 X 射线衍射测定磷酸钙陶瓷的物相组成”，美国骨与矿物研究学会第七届年会汇刊，加利福尼亚州凯尔西维尔，1985 年，第 391 页。
$^{9}$ Jackson， L. E.、Barralet， J. E. 和 Wright， A. J.，“缺钙氢磷灰石烧结研究中的 Rietveld 分析”，生物陶瓷 16，关键工程材料，第 254-256 卷，2004 年，第 297-300 页。

$^{10}$ Rietveld， H. M.，Acta Crystallogr.，第 22 卷，1967 年，第 151 页。

用于植入式医疗器械 1 1 ^(1){ }^{1} 的医用级 β-磷酸三钙原料的标准规范