人类陈旧适应性渗入的证据
Fernando Racimo
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抽象 随着来自不同人类群体的现代和古代 DNA 序列数据的积累，越来越多的证据支持从古人类那里获得的有益变异的存在，这些变异可能加速了适应并提高了在新环境中的生存率——这一过程称为适应性渗入。在过去的几年里，一系列研究确定了基因组区域，这些区域显示出陈旧适应性渗入的有力证据。在这里，我们概述了为识别现代人类基因组序列中的古老渗入片段并确定正选择是否作用于这些片段而开发的统计方法。我们回顾了最近报道的适应性渗入的例子，按选择压力分组，并考虑了每个例子的支持证据水平。最后，我们讨论了在渗入地区推断选择的挑战和建议。
现代人类 现代人类和他们最近的祖先，直到他们从关系最密切的古人类群体尼安德特人和丹尼索瓦人分化出来的时候。
自 1970 年代以来，现代人类与其他现已灭绝的古老古人类群体之间的关系一直是一个争议的话题。最初提出了两个相互竞争的假设：多区域模型
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^(4) { }^{4} 直到最近，对现代人类人群全基因组序列的分析似乎支持非洲以外的模型，尽管某些研究观察到的基因组模式可能表明现代人群和古人类人群之间的局部基因流动
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^(7) { }^{7} 尼安德特人和
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^(11,12) { }^{11,12} 尽管现在人们普遍认为混合发生在古代和现代人类群体之间，但对渗入片段的适应性贡献知之甚少。动物和植物的渗入使适应的案例已被广泛记录（在 REFS 13-15 中回顾），尽管令人惊讶的是，对人类
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^(16,17) { }^{16,17} 在这里，我们回顾了最近的人类遗传学研究，这些研究确定了现代人与尼安德特人或丹尼索瓦人古老适应性渗入的几个例子。首先，我们简要介绍了用于基于现代和古代人类的全基因组序列检测适应性渗入的统计方法。然后，我们回顾了支持特定提出的古老适应性渗入实例的证据。最后，我们讨论了该领域的几个未解之谜，并提出了未来研究的可能途径，例如开发联合模型选择和渗入的方法。
古老的基因流 尽管大多数非非洲人类血统与非洲人共享，但非非洲人也拥有少量来自尼安德特人的
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^(8) { }^{8} 图 1|混合和祖先种群结构情景下古区的预期长度。显示了混合情景（左面板）和祖先种群结构情景（右面板）的类似古生物的土地的预期长度。由于混合种群中重组分解迁移区（红色）的时间较短，因此在这种情况下，预期区域长度将比祖先种群结构时长。
非洲以外的模式 一种近代人类进化的模型，假设所有现代人类都起源于非洲，然后扩展到世界各地，取代了其他古老的群体。
混合 来自过去孤立的两个种群的个体之间的基因交换。
古人类 在 550-765 千年前 （kya） 与现代人类分化的一大类人类（假设每年
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0.5 xx10^(-9) 0.5 \times 10^{-9} 祖先人口 结构 祖先种群未同质混合的人口统计情景。例如，由于地理位置或配偶选择，一些亚群与某些其他亚换的移民可能多于与其他亚换的移民。
尼安德特人混合的水平在非非洲人中有所不同;例如，最近发现亚洲个体的全基因组序列显示尼安德特人血统片段的比例大于欧洲人的
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^(5,22,23) { }^{5,22,23} 现代非非洲个体的全基因组序列中存在尼安德特人和丹尼索瓦人 DNA 被普遍认为是混合的结果，可能是现代人和古人类
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^(26) { }^{26} 分成较短的片段。因此，与旧渗入事件
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^(8,9,12) { }^{8,9,12} 推断引入片段的方法 寻求识别渗入的方法面临的挑战是区分真正的渗入和共享的祖先遗传变异（图 1）。任意两个种群
单倍型 紧密相连的连续等位基因序列，往往作为一个单元一起遗传。
人类突变率 每一代或每年个体的基因组序列中出现突变的速率（每个碱基对）。目前，这个速率在人类中的确切值是一个争论的话题，大多数估计值从每年
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10^(-9)per 10^{-9} \mathrm{per}
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基于不同种群对之间衍生等位基因的差异共享的汇总统计量。当应用于全基因组规模时，它们可用于检测与严格的种群树的显著偏差，无需混合或迁移
不完整的世系排序 （ILS）。一种现象，即来自不同种群或物种的两个或多个谱系共享一个共同祖先的时间比种群中它们各自的最近共同祖先更晚，从而导致种群树和基因树之间的不一致。
MRCA 的时间 （TMRCA） 的几代人的时间可以追溯到过去，直到一个等位基因或两个单倍型的两个拷贝共享一个最近的共同祖先 （MRCA）。这通常是一个未知的参数，可以从遗传数据中估计出来。
连锁不平衡 由于低重组率、种群结构和/或选择，沿同一染色体不同位点的等位基因的非随机关联。
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S^(**) S^{*} 基于连锁不平衡模式的汇总统计量，可用于检测渗入的单倍型。 将始终共享一些源自其共同祖先的 DNA 片段，因为两个种群都来自同一种群，因此可能从祖先种群继承了一些相同的 DNA 片段。因此，从不同群体中采样的两个 DNA 片段可能比从同一群体中采样的两个 DNA 序列更晚地共享一个最近的共同祖先 （MRCA）。同样的论点也适用于物种;在这篇综述中，我们通常不区分物种和种群，部分原因是为了避免讨论古人类的物种概念和定义。 Patterson 的 D 统计量和全基因组数据。有几种统计方法可用于从全基因组数据
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^(8) { }^{8} 鉴定渗入的特定基因或基因组片段更具挑战性，因为用于评估 Patterson
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^(40) { }^{40} 系统发育信息和序列分歧。遗传分析中常用的许多统计数据可能会捕获有关渗入的信息。结合用于评估显著性的参数模拟，这些统计量可用于区分不完全谱系排序 （ILS） 和渗入。尽管 Patterson 的 D 统计量（见上文）捕获了系统发育信息，但另一种方法是使用基于序列散度的统计量。渗入的单倍型应该与假定的古源人群具有较低的序列差异，但与其他现代人类个体的序列差异较高。识别渗入片段
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^(41) { }^{41} 有一个非常新的 TMRCA，具有古老的种群，但一个非常古老的 TMRCA 具有其他人类单倍型，很可能是从古老种群中渗出的。我们注意到，要将其正式化为渗入测试，有必要对发散时间和种群规模做出具体假设。然后可以使用模拟来确定显著性。 区域长度、连锁不平衡和
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S^(**) \mathrm{S}^{*} 如上所述，渗入区域的预期长度取决于自渗入以来的时间。事实上，在简单的假设下，渗入区的长度应该大致服从平均长度
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^(5,6,19,42).S^(***) { }^{5,6,19,42} . S^{\star}
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^(19) { }^{19} 概率模型：HMM 和 CRF。使用模拟来确定汇总统计量显著性的另一种方法是将参数假设直接合并到概率框架中。例如，Prüfer 等人和
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