二叶和单叶主动脉瓣：同一疾病的不同表型？来自GenTAC注册中心的见解

1导言

单叶主动脉瓣（UAV）是一种罕见的先天性疾病，患病率从超声心动图转诊人群的0.02%到因主动脉瓣狭窄而接受瓣膜置换术患者的4-6%不等。另一方面，1-3二叶主动脉瓣(BAV)疾病是最常见的先天性心脏畸形，在一般人群中患病率约为1-2%。4 UAV和BAV具有相似的临床表现（主动脉瓣狭窄或反流），但UAV的相关病理似乎比BAV发展更早，进展速度更快。1事实上，大多数UAV患者的病例系列描述了患有晚期瓣膜疾病的年轻人，需要进行瓣膜置换。UAV的特征在于具有偏心的单连合口或针孔形的无连合开口，在出生时表现为严重狭窄。1,5 7单连合阀比无连合阀具有更大的有效孔面积；然而，与三叶主动脉瓣(TAV)相比，两者都具有更小的圆形自由边缘。6，8-11这种严重狭窄的开口和对主动脉瓣加速钙化的偏好导致主动脉瓣狭窄比在BAV或TAV个体中发现的更频繁和更早发作。6，12，13与较低数量的尖点相关的更严重的病理表明，可能存在从BAV到UAV的类似疾病的表型连续体。14尽管有这种假设的连续体，但据我们所知，从未对UAV和BAV患者进行过超声心动图和临床分析。它们是代表同一疾病的一系列，还是实际上是不同的疾病，还有待确定。 此外，UAV中主动脉疾病的患病率尚未得到彻底检查。

我们对参加国家遗传相关胸主动脉瘤和相关心脏疾病患者登记处（GenTAC）的UAV和BAV患者进行了全面的表型和临床比较。GenTAC代表了比较这两个人群的独特机会，因为患者是在疾病的不同阶段入组的，包括早期进展的患者。我们的假设是，UAV和BAV患者共享瓣膜和非瓣膜特征，表明尖瓣分离或流出道分隔存在共同的发育缺陷，UAV可能代表BAV谱的表型极端。

2方法

GenTAC的患者在八个国家认可的与遗传疾病相关的主动脉疾病管理中心（约翰霍普金斯大学，巴尔的摩；威尔康奈尔医学，纽约，纽约；宾夕法尼亚大学，费城，宾夕法尼亚州；德克萨斯州休斯顿贝勒医学中心；德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学；俄勒冈健康与科学大学，俄勒冈波特兰；夏威夷檀香山皇后医院；马里兰州巴尔的摩国家老龄研究所）。患者根据遗传相关主动脉病变的诊断入组（BAV是最常见的入组诊断）。前面已经描述了GenTAC的基本原理和设计。15,16 GENTAC注册由国家心肺血液研究所和国家关节炎、肌肉骨骼和皮肤病研究所共同赞助。患者给予书面知情同意，登记中心将综合病例报告表发送至数据协调中心（RTI，Rockville，MD）。

纳入了GenTAC注册中心中通过超声心动图诊断为UAV的所有患者。以1：1的比例创建了由患有BAV的GenTAC患者组成的匹配对照组。为了最好地确定对照组，根据已知对BAV队列的瓣膜血流动力学和主动脉增大有影响的三个临床变量（年龄、性别和体表面积[BSA]）进行匹配。对于任何给定的UAV患者，对照BAV个体被鉴定为具有确切的年龄和性别匹配，并且具有最接近的BSA。鉴于UAV病例数量较少（因此也是对照组），因此没有尝试比较各组之间的遗传相似性。

在入组中心获得GenTAC中的超声心动图，并提交给集中成像核心实验室（iCORE，MedStar Health Research Institute，Washington，DC）进行分析。根据iCORE和入组中心的成像专家商定的方案分析所有超声心动图。先前已经详细描述了图像分析协议。17简而言之，所有超声心动图均由一名超声心动图医师分析，对入组诊断和任何临床信息不知情。使用内边缘到内边缘技术在收缩末期在预定的主动脉位置进行主动脉测量，并报告为绝对尺寸。BAV被诊断为具有两个连合和一个椭圆形“足球状”开口的瓣膜（图1，左图）。UAV被定义为具有一个或零连合和圆形“足球状”开口的阀门（图1，中心图）。根据现行美国超声心动图学会指南评估主动脉瓣反流和狭窄。18，19使用具有峰值左心室流出道和主动脉瓣速度的连续性方程计算主动脉瓣面积（AVA）。AVA以体表面积为索引，将主动脉瓣狭窄分为轻度（>0.85 cm ² /m ² ）、中度（0.60-0.85 cm ² /m ² ）或重度（<0.60 cm ² /m ² ）。根据Michelena等人描述的标准计算UAV和BAV的主动脉瓣退变评分。20通过将包括小叶增厚、活动度和钙化在内的三个独立成分评分为0（正常）、1（轻度异常）、2（中度异常）或3（重度异常）来评估瓣膜退变。 将三个单独的评分相加在一起以产生复合变性评分，其潜在最大评分为9。随后对两个表型组进行了全面的超声心动图和临床比较。

在GenTAC数据协调中心（RTI）使用SAS版本9.3进行统计分析，双尾P<.05被认为具有统计学意义。将主动脉瓣狭窄和主动脉瓣反流分为三组之一：无、轻度或中度和重度。连续变量的数据以平均值±标准差表示，分类变量的数据以百分比表示。使用Student t检验比较所有连续变量，而使用卡方分析或Fisher精确检验比较离散变量。

3结果

17名GenTAC参与者通过超声心动图诊断出单叶主动脉瓣。在600多名患者中诊断出二叶主动脉瓣，其中17名患者根据每个UAV病例的性别、年龄和BSA被确定为匹配对照。受试者的人口统计学和临床特征描述于表1中。根据研究设计，UAV和BAV组的平均年龄（15.4岁，范围2个月至47岁）和性别（71%为男性）匹配。每组中有5名患者通过超声心动图有主动脉缩窄证据或有缩窄修复史；仅1例BAV患者发生主动脉夹层。

有趣的是，每组中有三名患者有以下一种或多种的家族史：BAV、主动脉缩窄或主动脉瘤。具体来说，相似比例的UAV和BAV患者具有BAV家族史（3比1）、主动脉缩窄（1比0）和主动脉瘤（1比2）。

UAV和BAV组的超声心动图分析如表2所示。在主动脉的任何预先指定的水平上，主动脉尺寸没有差异。在两组中，大多数患者具有BAV描述的升主动脉扩张的经典表型，其特征是升主动脉大于窦-肾小管连接处（UAV 93.3%vs BAV 81.3%，P=0.316），如图1（右图）所示。21有趣的是，升主动脉大于主动脉根部（在瓦尔萨尔瓦窦）的发现在UAV患者中比在BAV患者中更常见（86.7%对50%，P=0.029）。

在评估瓣膜血流动力学时，两组在主动脉瓣反流的发生率和严重程度方面没有差异。然而，主动脉瓣狭窄在UAV病例中明显更常见。UAV患者比BAV患者更容易出现中度或重度主动脉瓣狭窄（58.8%比17.6%，P=0.011）。因此，UAV患者的平均主动脉瓣梯度显著高于BAV患者（22.4 vs 10.4 mm Hg，P<.001）和更大的峰值主动脉瓣梯度（39.2 vs 18.6 mm Hg，P<.001）。除血流动力学测量外，两组在主动脉瓣退变方面存在显著差异，因为UAV受试者的平均退变评分（2.8）显著高于BAV受试者（1.7，P=0.043）。有趣的是，两组之间最显著的差异是在小叶活动特征上，因为UAV患者的活动度轻度-中度降低（平均评分1.6），而BAV患者的小叶活动度仅轻微异常（平均评分0.7，P<.001）。

为了进一步表征主动脉瓣狭窄患者及其瓣膜变性程度，在发现具有任何程度主动脉瓣狭窄的受试者中进行了子集分析(表3)。本分析包括15例UAV患者和5例BAV患者。UAV患者比BAV患者有更显著的主动脉瓣狭窄（指数AVA=0.67 vs 0.90 cm ² /m ² ，P=0.011）。尽管与BAV患者相比，UAV狭窄患者往往更年轻，主动脉瓣平均和峰值梯度更大，但这些差异没有统计学意义。值得注意的是，两组患者都有主动脉瓣狭窄，尽管退变评分较小，钙化和增厚最小，反映了年轻和小叶运动受限。因此，与BAV组相比，UAV组的主动脉瓣的活动度显著降低（1.7比0.8，P=0.005）。

4讨论

UAV的先前报告仅包括来自死后或手术后标本的数据。2这项研究的独特之处在于，我们的人群先于导致死亡或主动脉瓣手术干预的显著主动脉瓣疾病进展。我们对GenTAC注册中年龄、性别和BSA匹配的UAV和BAV患者进行了全面比较，以了解这些病理的相似性（或不同性）。据我们所知，这是第一项结合超声心动图和临床评估UAV和BAV在尚未计划外科瓣膜置换的存活患者中的研究。我们的发现是（1）人口统计学和临床特征相似；（2）BAV家族史和BAV相关主动脉病变在BAV和UAV患者中同样存在；（3）UAV患者的主动脉瓣变性更多（大多是小叶活动受限），因此主动脉瓣狭窄的患病率和严重程度更高。

有趣的是，两组的主动脉尺寸、家族史和既往主动脉手术相似。此外，两组中的大多数患者表现出BAV的典型升主动脉扩张模式，推测与通过狭窄主动脉瓣口的湍流引起的升主动脉剪切应力有关。21，22有趣的是，升主动脉在UAV中比在BAV中更常见地大于主动脉根部，这可能反映了主动脉病变更严重的表型模式或更严重的主动脉瓣狭窄的血流动力学后果。两个人群的患者需要修复的主动脉缩窄率以及所有预先指定的主动脉水平的手术干预率相似。与在BAV中看到的模式类似，UAV在男性中也比女性更常见。12，14值得注意的是，BAV或主动脉瘤/夹层或缩窄的家族史在UAV和BAV个体中同样常见，这表明这两种形式的主动脉瓣病变具有共同的、可能的遗传家族倾向。更大系列的BAV患者描述了BAV的可遗传模式，本研究的数据表明UAV患者存在共同的遗传模式。23鉴于没有小叶增厚和钙化，在BAV和UAV中发现的狭窄程度主要是由于瓣尖形态的差异阻碍了适当的瓣膜打开。这些发现的结合表明，UAV患者和BAV患者的遗传模式存在共同的联系。

就UAV和BAV共享共同的潜在易感性而言，UAV似乎代表更严重的表型，因为UAV患者倾向于主动脉瓣狭窄发作更早且进展更快，这与先前评估手术切除主动脉瓣病理标本的研究一致。1,2与BAV队列相比，UAV患者的指数主动脉瓣面积更小，平均和峰值主动脉瓣梯度更大，这可能是由于小叶形态和钙化进展。当分析两组诊断为主动脉瓣狭窄的患者子集时，UAV受试者的主动脉瓣狭窄比BAV患者更严重。此外，他们往往比BAV患者年轻，尽管这没有统计学意义，可能是由于样本量相对较小。

这种侵袭性主动脉瓣狭窄的机制似乎主要与小叶活动度有关。总体而言，UAV患者的小叶活动度显著降低，而BAV队列中的患者小叶活动度仅轻微降低，即使在评估主动脉瓣狭窄受试者子集时也是如此。主动脉瓣狭窄的存在和严重程度与小叶活动度降低密切相关，尤其是在UAV患者中。瓣膜退变评分低的一个解释可能是我们患者群体的年轻。在先前的研究中，Michelena等人指出，瓣膜退变的BAV患者的平均年龄为52岁，高血压患病率相对较高（43%），这两种情况都会导致瓣膜厚度增加和钙化。鉴于我们研究组的年轻年龄（平均年龄15.4岁），本研究中UAV和BAV组的20个主动脉瓣未显示出明显的钙化或增厚。此外，许多比较BAV和UAV的文献仅包括来自疾病进展至死亡或手术干预的患者的切除瓣膜。2，24这些患者年龄较大，代表了患有晚期主动脉瓣疾病的UAV和BAV人群的一个子集，更有可能出现明显的瓣膜钙化和营养不良的主动脉瓣。虽然三叶主动脉瓣钙化在40岁后的患者中自然发生，但在UAV和BAV中，瓣膜在生命早期变得更加营养不良和更加狭窄。24,25

目前对BAV患者管理的建议是基于对大型患者队列的观察。相比之下，UAV是一种非常罕见的疾病，观察结果本质上是轶事，因为关于UAV的大多数信息都是从死后和手术后分析中获得的。证明这两个人群之间的相似性可能允许采用UAV患者BAV管理的当前建议，并理解主动脉瓣狭窄和主动脉并发症往往在UAV患者中发生得更早。先前的报告表明，具有更严重狭窄UAV的患者表现出早期主动脉受累，这与上行扩张、夹层和破裂的发生率增加相关。1，12，26由于更早的表现和更严重狭窄的可能性增加，UAV通常需要比BAV早至少一到二十年的手术治疗。8此外，随着患者年龄的增加，UAV和BAV之间的区分可能具有挑战性，因为UAV的局灶性钙化可能模拟超声心动图上BAV中缝的外观。6，11如果心脏成像不能区分UAV和BAV，那么对这些患者应用当前的BAV指南是一个适当的行动过程，并密切监测主动脉瓣和主动脉的并发症。

虽然我们的研究有新颖有趣的发现，但必须承认一些局限性。GenTAC注册中患有UAV的患者数量很少，尽管比任何先前的研究都多。我们能够利用GenTAC队列中大量患有BAV的受试者来确定与最显著的人口统计学特征匹配的对照组，因此允许对BAV和UAV患者进行有意义的比较。不幸的是，少量的病例也阻止了对遗传变异的适当比较，这是证明BAV和UAV之间拟议联系的最终方法。此外，该研究可能没有捕捉到在生命早期需要手术的UAV患者，特别是主动脉瓣无连合的个体，因为他们往往有一个积极的临床病程。展望未来，研究BAV和UAV随时间的进展将是有价值的，因为目前的研究缺乏对疾病进展和发展的长期纵向监测。

尽管UAV和BAV具有明显不同的形态，但这项研究的发现表明它们代表了同一疾病的连续体。UAV患者在BAV综合征谱中代表了一种更具侵袭性的表型，与BAV相比，在更年轻的年龄表现出更严重的主动脉瓣狭窄。采用UAV患者BAV管理和监测的当前建议是一个合理的考虑，因为要理解UAV患者的主动脉瓣狭窄和主动脉并发症都发生得更早。

利益冲突

没有需要报告的作者利益冲突。

ORCID

Joseph M.Krepp MD http://orcid.org/0000-0003-4626-9200