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用于预防心脏手术高危患者急性肾损伤的小干扰 RNA Teprasiran 随机临床研究


Matthias Thielmann৫๑，医学博士*；David Corteville©，医学博士，CPE*；Gabor Szabo，医学博士；
Madhav Swaminathan, MD, MBBS; Andre Lamy, MD, MHSc; Lukas J. Lehner৫, MD; Craig D. Brown๑, MD；
Nicolas Noiseux, MD, MSc; Mohamed G. Atta, MD, MPH; Elizabeth C. Squiers©, MD; Shai Erlich๑, MD, PhD；
Daniel Rothenstein 博士；Bruce Molitoris 医学博士；C. David Mazer৫医学博士*。

 摘要


背景：多达 的接受心脏手术的患者会出现急性肾损伤（AKI），导致院内及长期发病率和死亡率上升。Teprasiran是一种新型小干扰RNA，它能暂时抑制p53介导的细胞死亡，而细胞死亡正是AKI的基础。


方法：这一前瞻性、多中心、双盲、随机对照 2 期试验评估了单剂量 特普西兰与安慰剂（1:1）在减少高危患者心脏手术后 AKI 的发生率、严重程度和持续时间方面的有效性和安全性。主要终点是根据术后第 5 天血清肌酐测定的发生 AKI 的患者比例。其他终点包括采用各种预设标准测定的 AKI 严重程度和持续时间。为了给未来的临床开发提供信息，还评估了第 90 天主要肾脏不良事件的复合终点，包括死亡、肾脏替代治疗和 估计肾小球滤过率降低。血清肌酐和血清胱抑素 C 均用于评估估计肾小球滤过率。


结果：41个中心共随机分配了360名患者；341名服药患者年龄 岁（平均 ）， 为男性，欧洲心脏手术风险评估系统评分中位数为 。各组的人口统计学和手术参数相似。特帕西兰治疗患者的 AKI 发生率为 ，安慰剂治疗患者的 AKI 发生率为 ，绝对风险降低 ， ；几率比为 0.58 ( )。特帕西兰也改善了AKI的严重程度和持续时间： 特帕西兰与 安慰剂治疗患者的AKI为3级； 特帕西兰与 安慰剂治疗患者的AKI持续5天。第90天的主要肾脏不良事件在总体人群中无明显差异。未发现特帕西兰治疗存在安全性问题。

结论：接受心脏手术的高危患者在服用特帕西兰后，早期 AKI 的发生率、严重程度和持续时间都明显降低。基于这些研究结果，最近完成了一项以第 90 天主要肾脏不良事件为主要结果的 3 期研究（NCTO3510897）。

注册：URL：https://www.clinicaltrials.gov；唯一标识符：NCT02610283。

关键词： 急性肾损伤 ■ RNA、小干扰素 ■ 胸腔手术

 临床视角

 有什么新变化？


  • 在接受心脏手术的患者中，缺血再灌注过程可能导致急性肾损伤。Teprasiran 是一种小干扰 RNA，可暂时抑制 p53 介导的细胞死亡，从而使受伤的肾小管细胞有机会修复


临床意义何在？


  • 接受替普西兰治疗的患者早期急性肾损伤发生率较低（替普西兰治疗患者 ，安慰剂治疗患者 ， ；几率比，0.58 [95% Cl，0.37-0.92]），未发现任何安全性问题。

  • 这项研究表明，特帕西兰可能具有肾脏保护作用，并为一项规模更大的三期研究奠定了基础，该研究最近已完成注册，目的是探索这种药物的安全性和有效性，以减少在这种情况下第 90 天发生的主要肾脏不良事件。


非标准缩略语和首字母缩略词

AE  不良事件
AKI  急性肾损伤
AKIN
急性肾损伤网络
bSCr
基线血清肌酐
CABG
冠状动脉旁路移植术
CPB  心肺旁路术
eGFR
估计肾小球滤过率
EuroSCORE

欧洲心脏手术风险评估系统
IRI
缺血再灌注损伤
ITT
意向治疗分析
KDIGO

肾病：改善全球成果
MAKE
重大肾脏不良事件
mITT
修改后的意向治疗分析
RIFLE

风险、损伤、衰竭、肾功能丧失和终末期肾病
SAE  严重不良事件
 血清肌酐
sCys  血清胱抑素 C
siRNA  小干扰RNA

尽管近年来手术技术和术后护理取得了进步，但在所有接受心脏手术 的患者中，肾损伤（AKI）的发病率高达 。术后 AKI 的已知风险因素包括手术类型、泵上手术与泵下手术、 心肺旁路（CPB）持续时间、合并症（如慢性肾病、充血性心力衰竭、糖尿病）、女性性别和高龄。

术后出现 AKI 的患者短期和长期死亡率和发病率都会增加，包括发展为慢性肾病。 目前，护理标准包括对高危患者进行输液管理和避免使用肾毒性药物。然而，目前还没有获准用于预防或治疗这种危及生命的并发症的靶向疗法。

导致术后肾脏缺血的根本机制有多种，主要是肾脏灌注减少和缺血再灌注损伤（IRI）。IRI 通过打开线粒体通透性转换孔和氧化应激导致细胞损伤和死亡。这种肾损伤机制通常见于 CPB。

p53是一种DNA结合转录因子，在暴露于IRI后会激活导致生长停滞或细胞死亡的基因。 细胞死亡与生长停滞的激活取决于 p53 增加的幅度。 暂时抑制 p53 以保护细胞免受 IRI 伤害的理由是，降低 p53 水平可减轻细胞死亡和随后的器官衰竭，将下游通路切换到损伤修复模式，使细胞有机会恢复。 在肾脏IRI中，p53的激活主要发生在近端肾小管上皮细胞中。 有证据表明，这种活化在老化的肾脏中会加剧。 动物研究表明，特异性地敲除近端肾小管上皮细胞中的 p53 是减轻损伤的必要条件和充分条件。 虽然 p53 具有抑制肿瘤的功能，但在多种动物模型中，短暂的抑制（类似于服用替普拉西兰所引起的抑制）并未证明会导致肿瘤发生。

RNA 干扰是一种生物过程，其中双链 RNA 小分子通过中和目标信使 RNA 分子来抑制基因表达。利用合成的双链 RNA 寡核苷酸（称为小干扰 RNA（siRNA））可将这一过程用于治疗目的。在全身给药后，此类化合物会在近端肾小管上皮细胞 中特异性蓄积，因此似乎是为预防IRI诱发的AKI而量身定制的局部和暂时性p53抑制剂。Teprasiran是一种合成的、化学稳定的小干扰RNA（siRNA），通过RNA干扰发挥作用，可暂时抑制p53的表达 至72小时。Teprasiran在血浆中的停留时间为 分钟。此前在多个临床前模型中发表的结果表明，用 siRNA 暂时抑制 p53 可降低发生 AKI 和器官衰竭的风险。

Teprasiran在预防心脏手术高危患者的AKI及其后果 （NCT03510897）和预防肾移植患者移植功能延迟方面的效果正在接受评估。

已故捐献者的受者（NCT00802347 和 NCT02610296）。

这项 2 期研究旨在评估特帕西兰预防心脏手术高危患者发生 AKI 的安全性和短期疗效（NCT02610283）。该研究还为更大规模的 3 期试验奠定了基础，以满足监管部门对扩大安全性数据集和证明肾功能长期持久疗效（如 eGFR 明显或长期恶化、需要肾脏替代疗法或死亡）的审批要求。

 方法


作者声明，所有辅助数据均已在文章及其数据附录中提供。数据、分析所用方法和研究所用材料不会提供给任何研究人员用于复制结果或重复程序。

 研究设计


这是一项前瞻性、多中心、双盲、随机对照的二期试验，旨在评估泰普西兰对接受泵上或泵下心脏手术的患者的安全性和疗效，根据患者是否存在 危险因素，这些患者发生AKI的风险为中度至高度。

该研究符合《赫尔辛基宣言》。各研究机构均已获得伦理批准，所有参与者在入组前均已获得知情同意书。独立监督委员会对非盲法数据进行了审查，以评估特帕西兰治疗的安全性和耐受性。未进行中期疗效分析。

 患者


年龄 岁的男性和女性患者如果计划接受择期心脏外科手术，并至少具备以下一项AKI风险因素：年龄 岁、 、糖尿病、蛋白尿或充血性心力衰竭病史，均可入选。接受单次手术（即孤立的冠状动脉旁路移植术（CABG）或单瓣膜手术）的患者需要具备 AKI风险因素才符合资格。患者在入组前4周内肾功能必须稳定。接受急诊手术、经导管主动脉瓣植入术或经导管主动脉瓣置换术的患者，或术前血流动力学不稳定的患者不在研究范围内。完整的资格标准清单见数据补充。

对患者进行了分层：eGFR（eGFR：20-60 和 ）、计划使用 CPB（是与否）和循环停止（是与否）。每个分层组合的固定区块大小为 4。按照 的比例，在手术前24小时内将患者随机分配到特帕西兰 或安慰剂。该研究旨在招募北美和德国的 患者。样本量（ 每组）基于以下假设： 安慰剂组和 替普拉西兰组的 患者将发生AKI，I型误差 （双侧显著性检验）， 功率。

 审判程序


研究药物（磷酸盐缓冲盐水中的替普拉西钠 ， ）或安慰剂（等渗盐水）在 CPB 中止后 4 小时 分钟，或在离泵手术最后一次冠状动脉吻合术后 ，以单次静脉注射的方式在 1 到 2 分钟内给药。术前 24 小时内进行基线随访，每天随访至第 7 天（取决于住院时间）；术后 和 365 天进行另外 3 次随访（更多信息请参阅数据补充）。

 安全


生命体征、实验室值和不良事件（AEs）的相关信息在前文所述的预设访问中收集，直至第 30 天；严重不良事件（SAEs）的相关信息收集至第 90 天。生命体征和恶性肿瘤状况在 1 年时获得。不良反应根据器官系统使用《监管活动医学词典》19.1 版进行分类。独立的数据监控委员会对研究期间的安全性进行监控。


终点和统计分析


主要疗效终点是根据急性肾损伤网络（AKIN）标准定义的术后第 5 天发生 AKI 的患者比例，仅使用 sCr。

在主要终点分析中，通过多变量二元逻辑回归分析对各组进行了比较，治疗组和基线分层因素（eGFR、心肺旁路的使用和体外循环骤停）均被纳入模型。在 水平（双侧）使用1自由度的Wald 检验对无治疗效果的零假设进行了检验。该分析预设为在修改后的意向治疗（mITT）人群中进行，意向治疗人群定义为所有随机分配、服用研究药物（替普沙星或安慰剂）且有基线 s Cr 值的患者；即 mITT-bsCr 分析集。未进行中期疗效分析。

次要疗效终点包括 AKI 的严重程度和持续时间。其他次要终点包括使用其他标准（风险、损伤和衰竭、损失和终末期肾病 [RIFLE]、肾病改善全球结局 [KDIGO]）的 AKI 替代定义、住院时间和重症监护室时间以及健康状况（EQ-5D）。90天主要肾脏不良事件（MAKE90）的复合终点被列为次要终点，以评估特普西兰对长期并发症的影响。MAKE90定义为至少发生以下一种情况的患者比例：术后第90天死亡、术后第90天需要肾脏替代治疗或术后90天eGFR下降 。使用 sCr 或 sCys 对 eGFR 部分进行了单独分析。

与主要结果类似，所有二分法次要结果的比较均采用多变量二元逻辑回归分析，并将治疗组和基线分层因素纳入模型。治疗比较

采用 Wilcoxon 非参数检验对 AKI 的分期和持续时间进行比较。

对主要终点进行了预先指定的亚组分析，以确定治疗效果是否因分层因素和其他 AKI 预后指标而异。此外，还使用按方案治疗和意向治疗人群进行了预先指定的敏感性分析，并排除了用药前 sCr 升高 的患者。

分析使用 SAS 系统 9.4 版（SAS Institute ）进行。

 结果


人口统计学和基线特征


2016 年 1 月至 2017 年 4 月，北美和德国的 41 个研究机构共随机分配了 360 名患者，并对 341 名患者进行了剂量分配（研究机构和研究人员名单见数据补充）。在随机分配的 341 名患者中，165 名患者接受了特帕西兰治疗，176 名患者接受了安慰剂治疗。共有 24 名（6.7%）患者因各种原因在用药后停药（图 1）。

每个分析组的患者人数见数据补充中的表 I。意向治疗

(ITT）分析集包括所有随机分配并接受手术 的患者。mITT分析集包括ITT分析集中所有服用研究药物 的患者。mITT-bsCr分析集包括ITT分析集中所有服用研究药物并有基线sCr结果 的患者。 mITT-bsCr被定义为主要分析人群。其中，301 名患者在基线和第 90 天均有 sCr 值。对于那些在第 90 天没有 sCr 值的患者，其 sCr 值使用最后一次观察结果进行估算。

两个治疗组患者的基线特征、人口统计学特征和合并症具有可比性（表 1）。服药患者主要为男性（72.4%）和白种人（96.8%）。平均年龄为 73.3 岁，大多数患者肥胖，平均体重指数为 。根据研究机构的报告，Euroscore II 的中位值为 ，在进入研究时已有肾功能不全的证据（定义为 eGFRsCr ）， 有蛋白尿，尿白蛋白/尿肌酐比值 毫克。治疗组之间唯一值得注意的差异是安慰剂组糖尿病患者的比例更高（34.7% 对 22.4%）。详细信息


图 1.患者处置。


患者按 1:1 的比例被分配到替普拉西然组或安慰剂组。在随机分配的 360 名患者中，有 19 名患者（6 名分配到安慰剂组，13 名分配到替普瑞兰组）在用药前因手术过程中或手术后发生的事件（如死亡、医生决定、受试者退出或血流动力学不稳定）而停药。在这些用药者中，安慰剂组的 和替普希兰组的 完成了第90天的检查。*两名受试者（每个治疗组各一名）在研究第 90 天后死亡。两名受试者都在研究第 90 天前发生了致命的 SAE。

表 1.各治疗组的人口统计学和基线特征汇总（修正的延伸治疗分析集）
 特征
 安慰剂
Teprasiran
 总体

年龄，年，平均值（标清）		 72.7 (7.53) 73.8 (7.38)
 性别，n (%)
 女性 44 (25.0)
 男
 欧洲分数
n 175 165 340
 平均值（标清） 4.66 (8.29)
 中位数 2.6 2.6 2.6
 最小、最大

有糖尿病史，
 是
 没有 115 (65.3) 243 (71.3)

体重指数，
n 167 157 324
 平均值（标清） 30.8 (6.16)

根据血清肌酐估算的肾小球滤过率，
89 (53.9)

蛋白尿（尿白蛋白/尿肌酐），n (%)
59 (35.8) 134 (39.3)
 失踪 14 (8.0) 14 (8.5) 28 (8.2)

百分比是根据修改后的意向治疗分析集计算的各组招募患者人数得出的。对人口统计学和基线特征进行了统计检验，以检验各组间是否存在不平衡，对分类变量采用 Cochran-Mantel-Haenszel 分层法，以基线分层因子进行分层，对连续变量采用治疗因子和基线分层因子进行方差分析。病史档案中的糖尿病史："需要胰岛素的糖尿病"。仅在糖尿病病史方面存在明显差异（ ）。

表 2）显示，各治疗组的手术类型分布相似。除一名患者外，其他所有患者都进行了 CPB，平均 CPB 持续时间为 1.79 小时。大多数手术为 CABG（39.2%）或 CABG 联合 瓣膜介入（ ）。

 主要成果


根据 sCr 确定的 AKIN 标准，主要分析人群中发生 AKI 的患者人数在安慰剂组为 82 人（49.7%），在替普瑞兰组为 58 人（36.9%）（绝对风险降低， [95% CI, -23.5 to -1.8 ；几率比，0.58 [95% ]；相对风险降低， ；表 3 和表 4）。

敏感性分析包括 ITT 人群，也排除了用药前发生 AKI 的患者（随机化和用药之间的 增加），结果也与主要分析一致（表 3 和表 4）。泰普西兰对不同亚组的 AKI 发生率有一致的影响（图 2），在多次手术与单次手术、糖尿病患者与非糖尿病患者中都有良好的效果。

 次要结果


根据 AKIN 标准，特帕西兰治疗患者的 AKI 严重程度也显著降低，AKI 第 1 期、第 2 期和第 3 期的相对风险分别降低了 （ 安慰剂对 特帕西兰）、 （ 安慰剂对 特帕西兰）和 63% （6.7%）（表 4）。根据 RIFLE 和 KDIGO 标准，AKI 严重程度也有类似的降低（数据补充中的表 II 和表 III）。此外，特帕西兰治疗患者的 AKI 持续时间更短，安慰剂治疗患者中达到 天 AKI 标准的人数是安慰剂治疗患者的两倍（22 [13.3%] 对 11 [7%]；表 4）。使用 RIFLE 和 KDIGO 标准也显示了类似的 AKI 病程延长发生率降低情况（数据补充中的表 IV）。


90 天内的主要肾脏不良事件


使用 eGFRsCr 时，特帕西兰与安慰剂治疗患者的 MAKE90 发生率相似（安慰剂与特帕西兰的发生率分别为 19.3% 与 ；几率比为 1.1 [95% ；数据补充中的表 V）。数据补充中的表 V 还包括 MAKE90 综合结果的组成部分。使用 eGFRsCys 时的综合结果（安慰剂和替普希朗的比例分别为 43.9% 和 ；几率比为 0.8 [95% CI, 0.5-1.2], ）也显示在数据补充中，其各个组成部分也显示在数据补充中（数据补充中的表 VI）。第 90 天前死亡的比例（安慰剂与替普拉西林分别为 5.7% 与 ；几率比，0.8 [95% CI，0.3-2.2]， ）或接受肾脏替代治疗的患者比例（安慰剂与替普拉西林分别为 与 ；几率比， ， ）没有差异。

 安全


特帕西兰和安慰剂治疗患者发生 AE 的频率和类型相似。总体而言，335 名患者（98.2%）至少出现过一次 AE。表 5 总结了两组患者中 在第 30 天之前发生的 AE。最常见的不良反应是胸腔积液（36.4%）和心房颤动（33.7%）。大多数事件被评估为与研究药物无关

表 2.各治疗组手术细节汇总（修正的意向治疗分析集）
 手术细节  安慰剂 Teprasiran  总体

手术方法，
 绝育手术 328 (96.2)
 其他 7 (4.2)

手术组，

联合冠状动脉旁路移植术和 瓣膜
  阀门 12 (6.8)

主动脉根部或升主动脉，结合冠状动脉旁路移植或瓣膜
 仅单阀

仅冠状动脉搭桥术		 64 (38.8)
 其他 11 (6.7)

手术时间，分钟，平均值（标度）
 手术总时间* 227.6 (85.88)

心肺旁路，n (%)
 是 164 (99.4) 340 (99.7)
 没有

心肺旁路详细信息		 176 164 340

心肺旁路时间，小时，平均值（标度）

主动脉瓣关闭持续时间，分钟，平均值（标度）		 77.8 (31.59) 77.1 (36.69) 77.5 (34.08)
 血细胞比容，平均值（标清）

手术室记录的最低血细胞比容 (%)

平均动脉压，n (%)

连续 分钟
 是 11 (6.7)
 没有 166 (94.3) 154 (93.3)

平均动脉压 的任何发作
 是
 没有 129 (73.3)

百分比是根据治疗组人数计算的。

*手术时间 皮肤切开时间 - 皮肤缝合时间。

t 主动脉交叉钳夹持续时间 主动脉交叉钳夹时间 - 主动脉交叉减压时间。

最常报告的相关 AE 为低血压（ ）、丙氨酸氨基转移酶升高（ ）和天冬氨酸氨基转移酶升高（ ）。对相关AEs的综合数据分析显示，治疗组之间的发生率相似。

各治疗组的SAE总发生率相似，特普拉西兰为 ，安慰剂为 。两组中均有 人在第90天内发生最常见的SAE为呼吸衰竭（总发生率为 ，替普拉西兰治疗患者为 ，安慰剂治疗患者为 ， ）和AKI（总发生率为 ，替普拉西兰治疗患者为 ，安慰剂治疗患者为 ）。

截至第 365 天，共有 36 名患者死亡。其中，20 名患者死于致命的 SAE，且开始日期在第 天之前，特普拉西然组和安慰剂组分别为 （ ）。最常见的死亡原因是感染和侵袭（ ）以及呼吸系统、胸腔和纵隔疾病（1.5%；表 5）。此外，在第 90 天至第 365 天期间，有 15 名患者死亡，其中特普拉西然组 4 人，安慰剂组 11 人，因此截至第 365 天，特普拉西然组死亡总人数为 人，安慰剂组死亡总人数为 22 人（12.5%）（ ；数据补充中的图 III）。一名受试者在随机分组后、用药前死亡。

 讨论


这项研究表明，在接受体外循环心脏手术的高危患者中，单剂量使用替普拉西兰后，术后早期 AKI 的发生率、严重程度和持续时间均有所减少。特普拉西兰的耐受性良好，未发现安全信号。AKI发生率的降低在所有预设值中都是一致的。

表 3.根据 AKIN 标准（基于 sCr）至第 5 天发生 AKI 的患者比例

出现 的患者		  安慰剂 Teprasiran  总体情况   值

mlTT-bsCr （主要）分析集
N 165 157 322
n (%)

风险差异
 赔率

意向治疗分析集
N 182 178 360
n (%)

风险差异
 赔率

mlTT-bsCr 分析集，敏感性分析§
N 164 149 313
n (%)

风险差异
 赔率

AKI：急性肾损伤；AKIN：急性肾损伤网络；bsCr：所需基线血清肌酐；ITT：意向治疗；mITT：修改后的 ITT（所有用药者）；mITT-bsCr：修改后的 ITT 基线 sCr（所有用药者均有可用的基线血清肌酐值，预定义的主要分析集）；sCr：血清肌酐。注：N 指分析集中参与总结的患者人数。

*根据 AKIN 标准（1 期、2 期或 3 期），第 5 天之前的 AKI 仅以 sCr 为依据。在 ITT 分析中，没有基线 sCr 的患者被归类为发生了 AKI。

† 风险差异是指治疗（替普拉西兰-安慰剂）之间的比例差异， Cls 是由带分层因子的多变量 logit 模型得出的。

‡ 使用 Wald 检验的多变量 logit 模型（特普沙星/安慰剂）与分层因素之间的比值比（特普沙星/安慰剂）。

§排除手术前测量值与用药前测量值之间sCr增加 的患者。

在使用其他 AKI 定义（即 RIFLE 和 KDIGO）进行亚组分析时，结果具有可重复性。值得注意的是，尽管观察到基线不平衡，安慰剂组糖尿病患者比例更高（ 对 ；表 1），但预设亚组分析表明，无论有无糖尿病，替普西兰治疗受试者的 AKI 发生率均较低（图 2）。

在接受心脏手术的总体研究人群中，对 eGFRsCr 和 eGFRsCys 的不同观察结果与已发表的文献一致。建议的解释是，sCr 是由肌肉产生的，可能会受到许多非肾脏因素的干扰，而这些因素在接受心脏手术的高危患者群体中普遍存在，比如本研究中接受心脏手术的患者。这些因素包括：肌肉质量减少（与年龄和疾病有关）导致的肌酐池减少、蛋白质或肉类摄入量减少或水潴留。 相反，sCys 是由体内所有细胞产生的，因此不会因肌肉量减少而受到不成比例的影响。 。

以前的出版物表明，对于与本研究相关的人群，如接受心脏手术的患者、 已有肾功能障碍的患者、 和患有心肾综合征的患者 ，eGFRsCys 可能是肾功能的更好估测指标，在某些情况下，eGFRsCys 比 eGFRsCr 更能预测接受择期 手术的患者的总死亡率。 本研究中 sCr 和 sCysC 随时间变化的不同动态（图 3）显示，虽然 sCr 水平似乎在第 5 天恢复到接近基线值，并在第 90 天前几乎完全保持稳定，但 sCys C 值却增加并持续升高，这可能支持了 sCysC 是该特定人群肾功能更敏感标记物的概念。

p53 的肿瘤抑制功能可能会引起恶性肿瘤风险增加的问题。然而，在多种动物模型中，短暂的p53抑制（类似于服用替普拉西兰所引起的抑制）并没有显示出肿瘤的发生。 在大鼠模型中静脉注射靶向 p53 的 Cy3 标记 siRNA 后，总 siRNA 和细胞膜 siRNA 的荧光信号迅速消失，24 小时后在近端肾小管细胞中检测不到残余荧光。siRNA 介导的 p 53 mRNA 水平在注射 siRNA 后 3 小时和 6 小时被检测到，并分别在皮质和髓质静脉注射后 24 小时至 48 小时或 6 小时至 24 小时恢复到基线水平。 p53在肾脏中的暂时性抑制作用预计不会增加恶性肿瘤的风险。 除了这些临床前观察结果外，还对恶性肿瘤进行了以下监测

表 4.按 AKIN 标准（基于 sCr）分列的第 5 天发生 AKI 的患者比例、AKI 严重程度和 AKI 持续时间

出现 的患者

安慰剂（n=165），n (%)
Teprasiran

相对风险降低， 		  值

AKI 严重程度t；mITT-bsCr（主要）分析集
 无 AKI
1 18
2 33
3 63

AKI 持续时间（天数）§；mITT-bsCr（主要）分析集
0
1
2 14 (8.5)
3
4
22 (13.3)

AKI，急性肾损伤；AKIN，急性肾损伤网络；bsCr，所需的基线血清肌酐；ITT，意向治疗；mITT，修改后的 ITT（所有用药者）；mITT-bsCr，修改后的 ITT 基线 SCr（所有用药者均有可用的基线 sCr 值，预定义的主要分析集）；sCr，血清肌酐。

*仅根据 sCr，按 AKIN 标准（1 期、2 期或 3 期）对第 5 天的 AKI 进行定义。在 ITT 分析中，没有基线 sCr 的患者被归类为发生了 AKI。

t次要终点：根据 AKIN 标准，以 sCr 为基础，按阶段/严重程度分级的 AKI 严重程度。

§ 次要终点：根据基于 sCr 的 AKIN 标准，以天为单位的 AKI 持续时间。

Wilcoxon 非参数检验。

在迄今为止进行的所有特普拉西兰临床试验中，恶性肿瘤发生率最高可达 1 年。迄今为止，在已完成的研究中未发现特定的恶性肿瘤信号，据报道，在 671 名接受替普瑞兰治疗的患者中，有 15 人（2.2%）出现恶性肿瘤，而在 654 名服用安慰剂的患者中，有 12 人（1.8%）出现恶性肿瘤（数据存档）。值得注意的是，其中许多患者是肾移植受者，同时接受免疫抑制剂治疗。

图 2.主要终点的分组分析（修改后的意向治疗-基线血清肌酐所需分析集）。

森林图以圆点表示每个亚组的治疗间急性肾损伤几率比（OR），以水平线表示其 ，圆点的大小与每个亚组的总样本量（Nteprasiran+Nplacebo）成比例变化。图的左侧显示了按治疗方法划分的亚组样本量以及相应的急性肾损伤率。右侧一栏列出了几率及其 ；图中 轴为对数标度。 亚组之间的几率互动值如下：年龄 时间 、糖尿病 、eGFR 、手术 。CPB 表示心肺旁路；eGFR 表示估计肾小球滤过率。*需要胰岛素治疗的糖尿病。

表 5.不良事件和死亡人数
 发生率  安慰剂
Teprasiran
 总体

AE 的发生率（ 患者在第 30 天发生的 AE )

至少患有 的患者
 胸腔积液 63 (35.8)
 心房颤动
 急性肾损伤 42 (25.5)
 液体超负荷
 恶心
 手术疼痛 21 (11.9) 34 (20.6)
 贫血
 便秘
 低血压
 血小板减少 14 (8.0) 34 (10.0)
 腹泻 17 (9.7) 17 (10.3)
 低钾血症
 低钙血症 21 (11.9) 16 (9.7)
 周围水肿
 切口疼痛 32 (9.4)

SAE 发生率（ 患者在第 90 天内发生的情况）

至少有 1 例 SAE 的患者		 78 (47.3)
 呼吸衰竭
 急性肾损伤 12 (6.8)

死亡发生率（至第 90 天）

系统器官分级，n（%）
 心脏疾病

一般疾病和管理场所条件

感染和虫害		 4 (2.3) 6 (1.8)

新陈代谢和营养失调

肿瘤：良性、恶性和不明肿瘤（包括囊肿和息肉）

呼吸系统、胸腔和纵隔疾病
 血管疾病

按首选术语列出的 AEs 在 teprasiran 组中的出现频率从高到低排列。AE 使用 Medica Dictionary for Regulatory Activities Version 19.1 进行编码。当一名患者多次出现 时，只计算一次。两名患者（每个治疗组各一名）在第 90 天后死亡。这两名患者都在第 90 天前发生了致命的 SAE，这些事件被列入数据补充中的表 V，而未列入图 1。AE 表示不良事件；SAE 表示严重不良事件。

siRNA 是一种新型治疗类别，在各种疾病领域具有潜在用途。2018 年，首个 siRNA 获得美国食品和药物管理局批准，用于治疗遗传性转甲状腺素介导的淀粉样变性引起的多发性神经病。目前正在开发更多用于治疗不同疾病的 siRNA。Inclisiran是一种抑制肝脏合成9型枯草酶-kexin丙蛋白转换酶的siRNA，在一年两次的给药方案中，它在降低低密度脂蛋白方面显示出了良好的效果。

据我们所知，目前还没有其他治疗干预措施能有效治疗或预防以下疾病

AKI 的随机对照试验环境。由于缺乏来自随机对照试验的可靠、可重复的一级证据，护理标准主要集中在密切监测患者、控制术后公认的危险因素以及避免使用肾毒性药物。

其他一些在小型、非对照或回顾性研究中显示出早期前景的预防策略，在大型、对照良好的研究或正式的荟萃分析中未能显示出术后 AKI 发生率的降低。 这些策略包括术前他汀类药物、 远期缺血预处理、 静脉注射

图 3.血清肌酐和血清胱抑素 随时间的动态变化。

每个组群的血清胱抑素 C 绝对值（A）和与基线相比的变化（BL；B）。在第 0 天（手术当天）血清胱抑素 C 值下降后，两个治疗组群的血清胱抑素 C 值从术后第 1 天开始在术后急性期都出现了上升。观察到的升高一直持续到第 90 天。每个组群随时间变化的血清肌酐（sCr）绝对值（C）和与基线相比的变化（D）。第 0 天（手术当天）观察到血清肌酐迅速升高，第 2 至 3 天达到峰值，第 5 天降至接近手术前的值。

碳酸氢盐、 非诺多泮、 以及使用甘露醇作为 CPB 的引导液。 虽然 -促黑素细胞激素类似物 ABT-719 的临床试验结果最初令人鼓舞，但一项终点和人群与本研究相似的 2 期试验未能证明治疗对 AKI 或 MAKE 有益。 CiPRICS研究（保护心脏手术肾功能的环孢素）评估了通过单次注射环孢素抑制再灌注期间线粒体通透性转换孔开放的潜在益处，但未能证明环孢素与安慰剂之间存在差异。 同样，Swaminathan等人 和Himmelfarb等人 也分别报告了使用动脉内间充质干细胞和THR184（一种抗细胞凋亡BMP 7（骨形态发生蛋白7）激动剂）对与本研究类似人群进行干预试验的负面结果。

本文所述的多种经过测试但均告失败的预防策略突出表明，术后 AKI 是一个尚未得到满足的重大医疗需求领域，有可能对高危患者未来的发病率和死亡率产生重大影响。

这项研究存在一些局限性。首先，19 名（5.6%）随机分配和给药（mITT）的患者因基线肌酐值缺失而无法评估。然而，在将基线肌酐值缺失的患者算作治疗失败的敏感性分析中，治疗组间 AKI 发生率差异的主要结果仍具有统计学意义。其次，本研究中的 AKI 主要为 1 级，2 级或 3 级事件很少。因此，尽管特帕西兰组与安慰剂组相比，2 级和 3 级 AKI 的发生率在数量上分别降低了 和 ，但该研究的研究动力不足，无法从统计学角度得出特帕西兰能降低更高级别 AKI 事件发生率的结论。同样，该研究在 MAKE90 终点或死亡率方面的研究也不够充分；未来的研究必须证实特帕西兰是否能改善这些结果，才能获得监管部门的批准。第三，该研究只纳入了一名接受非泵手术的患者。由于AKI发生率（但不是术后30天内需要透析的新发肾衰竭）在体外循环手术中要高于体外循环手术 ，因此将研究结果外推至体外循环手术时应谨慎。第四，虽然各组间的AEs、SAEs和死亡率相似，但样本量太小，无法排除罕见安全事件的不平衡。值得注意的是，在已完成的随机对照研究中，921 名接受肾移植的患者使用了特帕西兰以防止移植功能延迟，在长达 1 年的随访中未观察到任何安全性信号（数据存档）。

 结论


减轻 AKI 长期影响的最佳方法是尽早预防或治疗。在这项随机、双盲、安慰剂对照的 2 期临床试验中，靶向 p53 的新型 siRNA 治疗药物 teprasiran 耐受性良好，并显示在接受心脏手术的高风险泵上患者中，早期 AKI 的发生率、严重程度和持续时间均有所减少。这项研究结果表明，teprasiran具有潜在的肾脏保护作用，并在此基础上开展了一项更大规模的3期研究（NCTO3510897），该研究最近完成了 高风险、泵上心脏手术患者的入组和随访，以探索teprasiran在这种情况下降低MAKE90的安全性和有效性。

 文章信息


2020 年 12 月 2 日收到；2021 年 7 月 28 日接受。

 附属机构


德国杜伊斯堡-埃森大学埃森西德心脏和血管中心胸腔和心血管外科（M.T.），纽约州罗切斯特地区卫生局桑兹星座心脏研究所（D.C.）。德国中部心脏中心哈勒（萨勒）大学医院、大学诊所和心脏外科综合诊所，德国哈勒（G.S.），杜克大学医学中心心胸麻醉和重症医学部，北卡罗来纳州达勒姆（M.S.）。加拿大安大略省汉密尔顿麦克马斯特大学大卫-布莱利心脏、血管和中风研究所（A.L.）。德国柏林夏里特大学肾脏病学和医学重症监护系（L.J.L.）。加拿大新不伦瑞克省圣约翰地区医院新不伦瑞克心脏中心（C.D.B.）。加拿大蒙特利尔大学医院中心心脏外科、蒙特利尔大学研究中心（N.N.）。马里兰州巴尔的摩市约翰霍普金斯医学院肾脏内科（M.G.A.）。加利福尼亚州哈尔月亮湾 Coastal Vista Consulting LLC（E.C.S.）。Quark Pharmaceuticals, Inc, Newark, CA (S.E. D.R.) 印第安纳大学医学院医学系肾内科；印第安纳生物显微镜中心，印第安纳波利斯（B.M.）。加拿大多伦多大学安大略省圣迈克尔医院李嘉诚知识研究所、医学科学研究所、麻醉学系和生理学系（C.D.M.）。

 致谢


感谢以下夸克公司现任和前任员工在研究设计和实施过程中做出的贡献：R. Skaliter、S. Khan、U. Schwertschlag、A. I Patel、J. Holman、A. Potts、E. K. Messersmith、K. Knowles、D. J. Odenheimer、D. Cafaro、E. Feinstein、N. Halevy 以及 QRK209 研究的研究人员（完整名单见数据补充）。

 资金来源


QRK209 研究由位于加利福尼亚州纽瓦克市的 Quark Pharmaceuticals, Inc 资助，QRK209 由 Quark 发起、实施和分析。D. Rothenstein 可以查阅研究中的所有数据，并对数据的完整性和数据分析负责。

 披露


研究人员未因其工作获得任何酬金。M. Thielmann、C. D. Brown 和 B. Molitoris 是夸克公司的顾问。D. Rothenstein、S. Erlich 和 E.C. Squiers 是夸克公司的前雇员。其他作者不存在利益冲突。

 补充材料


研究对象和完整的纳入/排除标准清单
 活动时间表

数据附图 I-II

数据补充表

研究人员、DMC 成员和顾问委员会成员名单

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  1. 通信地址：加拿大安大略省多伦多市邦德街 30 号圣迈克尔医院麻醉科C. David Mazer, MD, Department of Anesthesia St. Michael's Hospital, 30 Bond St, Toronto, ON Canada M5B 1W8.电子邮件：David.Mazer@ unityhealth.to

    *M.Thielmann、D. Coreville 和 C.D. Mazer 的贡献相同。

    本文可获得继续医学教育 (CME) 学分。请访问 http://cme.ahajournals.org 进行测验。

    数据补编可与本文一起在 https://www.ahajournals.org/doi/suppI/10.1161/CIRCULATIONAHA.120.053029 网站上查阅。

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