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用于预防心脏手术高危患者急性肾损伤的小干扰 RNA Teprasiran 随机临床研究

Matthias Thielmann৫๑，医学博士*；David Corteville©，医学博士，CPE*；Gabor Szabo，医学博士；
Madhav Swaminathan, MD, MBBS; Andre Lamy, MD, MHSc; Lukas J. Lehner৫, MD; Craig D. Brown๑, MD；
Nicolas Noiseux, MD, MSc; Mohamed G. Atta, MD, MPH; Elizabeth C. Squiers©, MD; Shai Erlich๑, MD, PhD；
Daniel Rothenstein 博士；Bruce Molitoris 医学博士；C. David Mazer৫医学博士*。

摘要

背景：多达的接受心脏手术的患者会出现急性肾损伤（AKI），导致院内及长期发病率和死亡率上升。Teprasiran是一种新型小干扰RNA，它能暂时抑制p53介导的细胞死亡，而细胞死亡正是AKI的基础。

方法：这一前瞻性、多中心、双盲、随机对照 2 期试验评估了单剂量特普西兰与安慰剂（1:1）在减少高危患者心脏手术后 AKI 的发生率、严重程度和持续时间方面的有效性和安全性。主要终点是根据术后第 5 天血清肌酐测定的发生 AKI 的患者比例。其他终点包括采用各种预设标准测定的 AKI 严重程度和持续时间。为了给未来的临床开发提供信息，还评估了第 90 天主要肾脏不良事件的复合终点，包括死亡、肾脏替代治疗和估计肾小球滤过率降低。血清肌酐和血清胱抑素 C 均用于评估估计肾小球滤过率。

结果：41个中心共随机分配了360名患者；341名服药患者年龄

岁（平均

），

为男性，欧洲心脏手术风险评估系统评分中位数为

。各组的人口统计学和手术参数相似。特帕西兰治疗患者的 AKI 发生率为

，安慰剂治疗患者的 AKI 发生率为

，绝对风险降低

，

；几率比为 0.58 (

)。特帕西兰也改善了AKI的严重程度和持续时间：

特帕西兰与

安慰剂治疗患者的AKI为3级；

特帕西兰与

安慰剂治疗患者的AKI持续5天。第90天的主要肾脏不良事件在总体人群中无明显差异。未发现特帕西兰治疗存在安全性问题。

结论：接受心脏手术的高危患者在服用特帕西兰后，早期 AKI 的发生率、严重程度和持续时间都明显降低。基于这些研究结果，最近完成了一项以第 90 天主要肾脏不良事件为主要结果的 3 期研究（NCTO3510897）。

关键词：急性肾损伤 ■ RNA、小干扰素 ■ 胸腔手术

临床视角

有什么新变化？

在接受心脏手术的患者中，缺血再灌注过程可能导致急性肾损伤。Teprasiran 是一种小干扰 RNA，可暂时抑制 p53 介导的细胞死亡，从而使受伤的肾小管细胞有机会修复

临床意义何在？

接受替普西兰治疗的患者早期急性肾损伤发生率较低（替普西兰治疗患者，安慰剂治疗患者，；几率比，0.58 [95% Cl，0.37-0.92]），未发现任何安全性问题。
这项研究表明，特帕西兰可能具有肾脏保护作用，并为一项规模更大的三期研究奠定了基础，该研究最近已完成注册，目的是探索这种药物的安全性和有效性，以减少在这种情况下第 90 天发生的主要肾脏不良事件。

非标准缩略语和首字母缩略词

不良事件

AKI

急性肾损伤

AKIN

急性肾损伤网络

bSCr

基线血清肌酐

CABG

冠状动脉旁路移植术

CPB

心肺旁路术

eGFR

估计肾小球滤过率

EuroSCORE

欧洲心脏手术风险评估系统

IRI

缺血再灌注损伤

ITT

意向治疗分析

KDIGO

肾病：改善全球成果

MAKE

重大肾脏不良事件

mITT

修改后的意向治疗分析

RIFLE

风险、损伤、衰竭、肾功能丧失和终末期肾病

SAE

严重不良事件

血清肌酐

sCys

血清胱抑素 C

siRNA

小干扰RNA

尽管近年来手术技术和术后护理取得了进步，但在所有接受心脏手术

的患者中，肾损伤（AKI）的发病率高达

。术后 AKI 的已知风险因素包括手术类型、泵上手术与泵下手术、

心肺旁路（CPB）持续时间、合并症（如慢性肾病、充血性心力衰竭、糖尿病）、女性性别和高龄。

术后出现 AKI 的患者短期和长期死亡率和发病率都会增加，包括发展为慢性肾病。

目前，护理标准包括对高危患者进行输液管理和避免使用肾毒性药物。然而，目前还没有获准用于预防或治疗这种危及生命的并发症的靶向疗法。

导致术后肾脏缺血的根本机制有多种，主要是肾脏灌注减少和缺血再灌注损伤（IRI）。IRI 通过打开线粒体通透性转换孔和氧化应激导致细胞损伤和死亡。这种肾损伤机制通常见于 CPB。

p53是一种DNA结合转录因子，在暴露于IRI后会激活导致生长停滞或细胞死亡的基因。

细胞死亡与生长停滞的激活取决于 p53 增加的幅度。

暂时抑制 p53 以保护细胞免受 IRI 伤害的理由是，降低 p53 水平可减轻细胞死亡和随后的器官衰竭，将下游通路切换到损伤修复模式，使细胞有机会恢复。

在肾脏IRI中，p53的激活主要发生在近端肾小管上皮细胞中。

有证据表明，这种活化在老化的肾脏中会加剧。

动物研究表明，特异性地敲除近端肾小管上皮细胞中的 p53 是减轻损伤的必要条件和充分条件。

虽然 p53 具有抑制肿瘤的功能，但在多种动物模型中，短暂的抑制（类似于服用替普拉西兰所引起的抑制）并未证明会导致肿瘤发生。

RNA 干扰是一种生物过程，其中双链 RNA 小分子通过中和目标信使 RNA 分子来抑制基因表达。利用合成的双链 RNA 寡核苷酸（称为小干扰 RNA（siRNA））可将这一过程用于治疗目的。在全身给药后，此类化合物会在近端肾小管上皮细胞

中特异性蓄积，因此似乎是为预防IRI诱发的AKI而量身定制的局部和暂时性p53抑制剂。Teprasiran是一种合成的、化学稳定的小干扰RNA（siRNA），通过RNA干扰发挥作用，可暂时抑制p53的表达

至72小时。Teprasiran在血浆中的停留时间为

分钟。此前在多个临床前模型中发表的结果表明，用 siRNA 暂时抑制 p53 可降低发生 AKI 和器官衰竭的风险。

Teprasiran在预防心脏手术高危患者的AKI及其后果

（NCT03510897）和预防肾移植患者移植功能延迟方面的效果正在接受评估。

已故捐献者的受者（NCT00802347 和 NCT02610296）。

这项 2 期研究旨在评估特帕西兰预防心脏手术高危患者发生 AKI 的安全性和短期疗效（NCT02610283）。该研究还为更大规模的 3 期试验奠定了基础，以满足监管部门对扩大安全性数据集和证明肾功能长期持久疗效（如 eGFR 明显或长期恶化、需要肾脏替代疗法或死亡）的审批要求。

方法

作者声明，所有辅助数据均已在文章及其数据附录中提供。数据、分析所用方法和研究所用材料不会提供给任何研究人员用于复制结果或重复程序。

研究设计

这是一项前瞻性、多中心、双盲、随机对照的二期试验，旨在评估泰普西兰对接受泵上或泵下心脏手术的患者的安全性和疗效，根据患者是否存在

危险因素，这些患者发生AKI的风险为中度至高度。

该研究符合《赫尔辛基宣言》。各研究机构均已获得伦理批准，所有参与者在入组前均已获得知情同意书。独立监督委员会对非盲法数据进行了审查，以评估特帕西兰治疗的安全性和耐受性。未进行中期疗效分析。

患者

年龄

岁的男性和女性患者如果计划接受择期心脏外科手术，并至少具备以下一项AKI风险因素：年龄

岁、

、糖尿病、蛋白尿或充血性心力衰竭病史，均可入选。接受单次手术（即孤立的冠状动脉旁路移植术（CABG）或单瓣膜手术）的患者需要具备

AKI风险因素才符合资格。患者在入组前4周内肾功能必须稳定。接受急诊手术、经导管主动脉瓣植入术或经导管主动脉瓣置换术的患者，或术前血流动力学不稳定的患者不在研究范围内。完整的资格标准清单见数据补充。

对患者进行了分层：eGFR（eGFR：20-60

和

）、计划使用 CPB（是与否）和循环停止（是与否）。每个分层组合的固定区块大小为 4。按照

的比例，在手术前24小时内将患者随机分配到特帕西兰

或安慰剂。该研究旨在招募北美和德国的

患者。样本量（

每组）基于以下假设：

安慰剂组和

替普拉西兰组的

患者将发生AKI，I型误差

（双侧显著性检验），

功率。

审判程序

研究药物（磷酸盐缓冲盐水中的替普拉西钠

，

）或安慰剂（等渗盐水）在 CPB 中止后 4 小时

分钟，或在离泵手术最后一次冠状动脉吻合术后

，以单次静脉注射的方式在 1 到 2 分钟内给药。术前 24 小时内进行基线随访，每天随访至第 7 天（取决于住院时间）；术后

和 365 天进行另外 3 次随访（更多信息请参阅数据补充）。

安全

生命体征、实验室值和不良事件（AEs）的相关信息在前文所述的预设访问中收集，直至第 30 天；严重不良事件（SAEs）的相关信息收集至第 90 天。生命体征和恶性肿瘤状况在 1 年时获得。不良反应根据器官系统使用《监管活动医学词典》19.1 版进行分类。独立的数据监控委员会对研究期间的安全性进行监控。

终点和统计分析

主要疗效终点是根据急性肾损伤网络（AKIN）标准定义的术后第 5 天发生 AKI 的患者比例，仅使用 sCr。

在主要终点分析中，通过多变量二元逻辑回归分析对各组进行了比较，治疗组和基线分层因素（eGFR、心肺旁路的使用和体外循环骤停）均被纳入模型。在

水平（双侧）使用1自由度的Wald

检验对无治疗效果的零假设进行了检验。该分析预设为在修改后的意向治疗（mITT）人群中进行，意向治疗人群定义为所有随机分配、服用研究药物（替普沙星或安慰剂）且有基线 s Cr 值的患者；即 mITT-bsCr 分析集。未进行中期疗效分析。

次要疗效终点包括 AKI 的严重程度和持续时间。其他次要终点包括使用其他标准（风险、损伤和衰竭、损失和终末期肾病 [RIFLE]、肾病改善全球结局 [KDIGO]）的 AKI 替代定义、住院时间和重症监护室时间以及健康状况（EQ-5D）。90天主要肾脏不良事件（MAKE90）的复合终点被列为次要终点，以评估特普西兰对长期并发症的影响。MAKE90定义为至少发生以下一种情况的患者比例：术后第90天死亡、术后第90天需要肾脏替代治疗或术后90天eGFR下降

。使用 sCr 或 sCys 对 eGFR 部分进行了单独分析。

与主要结果类似，所有二分法次要结果的比较均采用多变量二元逻辑回归分析，并将治疗组和基线分层因素纳入模型。治疗比较

采用 Wilcoxon 非参数检验对 AKI 的分期和持续时间进行比较。

对主要终点进行了预先指定的亚组分析，以确定治疗效果是否因分层因素和其他 AKI 预后指标而异。此外，还使用按方案治疗和意向治疗人群进行了预先指定的敏感性分析，并排除了用药前 sCr 升高

的患者。

分析使用 SAS 系统 9.4 版（SAS Institute

）进行。

结果

人口统计学和基线特征

2016 年 1 月至 2017 年 4 月，北美和德国的 41 个研究机构共随机分配了 360 名患者，并对 341 名患者进行了剂量分配（研究机构和研究人员名单见数据补充）。在随机分配的 341 名患者中，165 名患者接受了特帕西兰治疗，176 名患者接受了安慰剂治疗。共有 24 名（6.7%）患者因各种原因在用药后停药（图 1）。

每个分析组的患者人数见数据补充中的表 I。意向治疗

(ITT）分析集包括所有随机分配并接受手术

的患者。mITT分析集包括ITT分析集中所有服用研究药物

的患者。mITT-bsCr分析集包括ITT分析集中所有服用研究药物并有基线sCr结果

的患者。 mITT-bsCr被定义为主要分析人群。其中，301 名患者在基线和第 90 天均有 sCr 值。对于那些在第 90 天没有 sCr 值的患者，其 sCr 值使用最后一次观察结果进行估算。

两个治疗组患者的基线特征、人口统计学特征和合并症具有可比性（表 1）。服药患者主要为男性（72.4%）和白种人（96.8%）。平均年龄为 73.3 岁，大多数患者肥胖，平均体重指数为

。根据研究机构的报告，Euroscore II 的中位值为

，在进入研究时已有肾功能不全的证据（定义为 eGFRsCr

），

有蛋白尿，尿白蛋白/尿肌酐比值

毫克。治疗组之间唯一值得注意的差异是安慰剂组糖尿病患者的比例更高（34.7% 对 22.4%）。详细信息

图 1.患者处置。

患者按 1:1 的比例被分配到替普拉西然组或安慰剂组。在随机分配的 360 名患者中，有 19 名患者（6 名分配到安慰剂组，13 名分配到替普瑞兰组）在用药前因手术过程中或手术后发生的事件（如死亡、医生决定、受试者退出或血流动力学不稳定）而停药。在这些用药者中，安慰剂组的

和替普希兰组的

完成了第90天的检查。*两名受试者（每个治疗组各一名）在研究第 90 天后死亡。两名受试者都在研究第 90 天前发生了致命的 SAE。

表 1.各治疗组的人口统计学和基线特征汇总（修正的延伸治疗分析集）

特征

安慰剂

Teprasiran

总体

年龄，年，平均值（标清）

72.7 (7.53)

73.8 (7.38)

性别，n (%)

女性

44 (25.0)

男

欧洲分数

175

165

340

平均值（标清）

4.66 (8.29)

中位数

2.6

最小、最大

有糖尿病史，

是

没有

115 (65.3)

243 (71.3)

体重指数，

167

157

324

平均值（标清）

30.8 (6.16)

根据血清肌酐估算的肾小球滤过率，

89 (53.9)

蛋白尿（尿白蛋白/尿肌酐），n (%)

59 (35.8)

134 (39.3)

失踪

14 (8.0)

14 (8.5)

28 (8.2)

百分比是根据修改后的意向治疗分析集计算的各组招募患者人数得出的。对人口统计学和基线特征进行了统计检验，以检验各组间是否存在不平衡，对分类变量采用 Cochran-Mantel-Haenszel 分层法，以基线分层因子进行分层，对连续变量采用治疗因子和基线分层因子进行方差分析。病史档案中的糖尿病史："需要胰岛素的糖尿病"。仅在糖尿病病史方面存在明显差异（

）。

表 2）显示，各治疗组的手术类型分布相似。除一名患者外，其他所有患者都进行了 CPB，平均 CPB 持续时间为 1.79 小时。大多数手术为 CABG（39.2%）或 CABG 联合

瓣膜介入（

）。

主要成果

根据 sCr 确定的 AKIN 标准，主要分析人群中发生 AKI 的患者人数在安慰剂组为 82 人（49.7%），在替普瑞兰组为 58 人（36.9%）（绝对风险降低，

[95% CI, -23.5 to -1.8

；几率比，0.58 [95%

]；相对风险降低，

；表 3 和表 4）。

敏感性分析包括 ITT 人群，也排除了用药前发生 AKI 的患者（随机化和用药之间的

增加），结果也与主要分析一致（表 3 和表 4）。泰普西兰对不同亚组的 AKI 发生率有一致的影响（图 2），在多次手术与单次手术、糖尿病患者与非糖尿病患者中都有良好的效果。

次要结果

根据 AKIN 标准，特帕西兰治疗患者的 AKI 严重程度也显著降低，AKI 第 1 期、第 2 期和第 3 期的相对风险分别降低了

（

安慰剂对

特帕西兰）、

（

安慰剂对

特帕西兰）和 63% （6.7%）（表 4）。根据 RIFLE 和 KDIGO 标准，AKI 严重程度也有类似的降低（数据补充中的表 II 和表 III）。此外，特帕西兰治疗患者的 AKI 持续时间更短，安慰剂治疗患者中达到

天 AKI 标准的人数是安慰剂治疗患者的两倍（22 [13.3%] 对 11 [7%]；表 4）。使用 RIFLE 和 KDIGO 标准也显示了类似的 AKI 病程延长发生率降低情况（数据补充中的表 IV）。

90 天内的主要肾脏不良事件

使用 eGFRsCr 时，特帕西兰与安慰剂治疗患者的 MAKE90 发生率相似（安慰剂与特帕西兰的发生率分别为 19.3% 与

；几率比为 1.1 [95%

；数据补充中的表 V）。数据补充中的表 V 还包括 MAKE90 综合结果的组成部分。使用 eGFRsCys 时的综合结果（安慰剂和替普希朗的比例分别为 43.9% 和

；几率比为 0.8 [95% CI, 0.5-1.2],

）也显示在数据补充中，其各个组成部分也显示在数据补充中（数据补充中的表 VI）。第 90 天前死亡的比例（安慰剂与替普拉西林分别为 5.7% 与

；几率比，0.8 [95% CI，0.3-2.2]，

）或接受肾脏替代治疗的患者比例（安慰剂与替普拉西林分别为

与

；几率比，

，

）没有差异。

安全

特帕西兰和安慰剂治疗患者发生 AE 的频率和类型相似。总体而言，335 名患者（98.2%）至少出现过一次 AE。表 5 总结了两组患者中

在第 30 天之前发生的 AE。最常见的不良反应是胸腔积液（36.4%）和心房颤动（33.7%）。大多数事件被评估为与研究药物无关

表 2.各治疗组手术细节汇总（修正的意向治疗分析集）

手术细节

安慰剂

Teprasiran

总体

手术方法，

绝育手术

328 (96.2)

其他

7 (4.2)

手术组，

联合冠状动脉旁路移植术和

瓣膜

阀门

12 (6.8)

主动脉根部或升主动脉，结合冠状动脉旁路移植或瓣膜

仅单阀

仅冠状动脉搭桥术

64 (38.8)

其他

11 (6.7)

手术时间，分钟，平均值（标度）

手术总时间*

227.6 (85.88)

心肺旁路，n (%)

是

164 (99.4)

340 (99.7)

没有

心肺旁路详细信息

176

164

340

心肺旁路时间，小时，平均值（标度）

主动脉瓣关闭持续时间，分钟，平均值（标度）

77.8 (31.59)

77.1 (36.69)

77.5 (34.08)

血细胞比容，平均值（标清）

手术室记录的最低血细胞比容 (%)

平均动脉压，n (%)

连续

分钟

是

11 (6.7)

没有

166 (94.3)

154 (93.3)

平均动脉压

的任何发作

是

没有

129 (73.3)

百分比是根据治疗组人数计算的。

*手术时间

皮肤切开时间 - 皮肤缝合时间。

t 主动脉交叉钳夹持续时间

主动脉交叉钳夹时间 - 主动脉交叉减压时间。

最常报告的相关 AE 为低血压（

）、丙氨酸氨基转移酶升高（

）和天冬氨酸氨基转移酶升高（

）。对相关AEs的综合数据分析显示，治疗组之间的发生率相似。