Introduction 导言

The Janus kinase (JAK) signal transducer and activator of transcription (JAK-STAT) pathway is an evolutionarily conserved signaling pathway that functions in several crucial physiological processes, including hematopoiesis, differentiation, metabolism, and immune modulation.1,2,3,4 Structurally, the JAK-STAT pathway involves transmembrane receptors, receptor-associated cytosolic tyrosine kinases (i.e. JAKs), and signal transducers and activators of transcription (i.e., STATs).5 The JAK protein family contains four members: JAK1, JAK2, JAK3, and TYK2.6,7,8,9 The STAT family consists of seven proteins: STAT1, STAT2, STAT3, STAT4, STAT5A, STAT5B, and STAT6.10,11,12 The JAK-STAT signaling pathway was first discovered in investigations of interferon-related transcriptional activation. Subsequently, a general outline of the components and pathogenesis of the JAK-STAT signaling pathway was gradually completed over a period of about 20 years.13,14,15 More than 50 types of cytokines, including interferons (IFNs), interleukins (ILs), and growth factors, have been shown to play roles in JAK-STAT signaling to fulfill regulatory functions in cell differentiation, metabolism, survival, homeostasis, and immune response. Once receptors bind to an extracellular ligand, JAKs initiate tyrosine phosphorylation of the receptors and recruit corresponding STATs.16,17,18 The phosphorylated STATs then dimerize and enter the nucleus to regulate specific gene transcription. This process enables the rapid transmission of external signals to the nucleus to regulate biological and pathological processes. Genome-wide association studies for disease exploration have identified more than 200 somatic mutations and single-nucleotide polymorphisms of JAK-STAT pathway genes that are functionally correlated with human diseases, including rheumatoid arthritis (RA), hematological malignancies, and atopic dermatitis (AD).19,20,21 Abnormal activation of JAK-STAT signaling has been identified in diverse immune-mediated conditions and cancers, including melanomas, glioblastomas, and head, neck, lung, pancreatic, breast, rectal, and prostate cancers.22,23,24,25,26,27 Based on the ‘double-edged sword’ function of the JAK-STAT pathway in disease pathogenesis, numerous agents targeting the JAK-STAT pathway have been developed and tested in preclinical and clinical trials.28,29,30,31 As a result, first-generation JAK inhibitors, such as ruxolitinib, tofacitinib, and baricitinib, have been approved for clinical use.32,33,34 Furthermore, a new generation of selective JAK inhibitors has emerged as a promising option for drug development and has shown success in preclinical trials. Despite this progress, some studies have reported adverse effects of JAK inhibitors, including infection, hematologic events, Wernicke encephalopathy, and even cancer, emphasizing the need for follow-up studies and in-depth investigations on drug thresholds, the mechanisms of adverse events, and drug resistance.35,36,37
Janus 激酶（JAK）信号转导和转录激活因子（JAK-STAT）通路是一条进化保守的信号通路，在造血、分化、新陈代谢和免疫调节等多个关键生理过程中发挥作用。从结构上看，JAK-STAT 通路涉及跨膜受体、与受体相关的细胞膜酪氨酸激酶（即 JAKs）以及信号转导和转录激活因子（即 STATs）5：5 JAK 蛋白家族包括四个成员：JAK1、JAK2、JAK3 和 TYK2。6,7,8,9STAT 家族包括七个蛋白：STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 和 STAT6。13,14,15包括干扰素（IFNs）、白细胞介素（ILs）和生长因子在内的 50 多种细胞因子已被证明在 JAK-STAT 信号传导中发挥作用，在细胞分化、新陈代谢、存活、稳态和免疫反应中发挥调节功能。 一旦受体与细胞外配体结合，JAKs 就会启动受体的酪氨酸磷酸化，并招募相应的 STATs。这一过程可使外部信号快速传递到细胞核，从而调节生物和病理过程。为探索疾病而进行的全基因组关联研究已发现 200 多个 JAK-STAT 通路基因的体细胞突变和单核苷酸多态性与人类疾病（包括类风湿性关节炎 (RA)、血液系统恶性肿瘤和特应性皮炎 (AD)）存在功能相关性。19,20,21在多种免疫介导的疾病和癌症中，包括黑色素瘤、胶质母细胞瘤、头颈癌、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、直肠癌和前列腺癌，都发现了 JAK-STAT 信号的异常激活。基于 JAK-STAT 通路在疾病发病机制中的 "双刃剑 "功能，许多针对 JAK-STAT 通路的药物已被开发出来，并在临床前和临床试验中进行了测试。32,33,34此外，新一代的选择性 JAK 抑制剂已成为药物开发的一个有前途的选择，并在临床前试验中取得了成功。尽管取得了这一进展，但仍有一些研究报告了 JAK 抑制剂的不良反应，包括感染、血液学事件、Wernicke 脑病，甚至癌症，这强调了对药物阈值、不良反应机制和耐药性进行后续研究和深入调查的必要性。35,36,37


在这篇综述中，我们在以往研究的基础上，扩展并更新了有关 JAK-STAT 信号转导的组成、经典激活和负调控的综合研究。我们特别强调了 JAK-STAT 信号的免疫调节作用以及 JAK-STAT 信号通路与某些疾病之间的遗传关联。我们还详细讨论了 JAK 抑制剂在治疗免疫相关疾病和恶性疾病中的应用，并总结了其在一系列临床和临床前试验中的有效性和安全性。


JAK、STAT 和 JAK-STAT 通路


JAK-STAT 通路是一种进化保守的信号通路，它由细胞因子刺激激活，使细胞外信号穿过细胞膜传递到细胞核，引起 DNA 转录的变化。

 JAK 家族


非受体酪氨酸激酶 JAK 家族由四种蛋白组成：48、49、50、51、52、53JAK3 主要在造血细胞中高水平表达，而其他成员则在许多组织中广泛表达。59FERM 和 SH2 结构域主要负责 JAK 与受体的结合。伪激酶结构域调节激酶结构域的活性，激酶结构域对受体酪氨酸的磷酸化至关重要，而受体酪氨酸的磷酸化又会导致下游分子的进一步磷酸化。60这四个结构域又可分为七个部分，称为 JH1-7。63,64,65,66,67JH1编码一种激酶，可将底物激酶结构域的一个重要组成部分磷酸化。68,69,70JH2（也称为无激酶活性的伪激酶结构域）的主要功能是增强JH1的激酶功能。JH3和JH4维持激酶结构的稳定性。71,72,73,74,75,76JH5、JH6和JH7负责将JAK连接到相应的受体上。细胞因子（如干扰素、白介素和生长因子）及其受体是 JAK 的主要激活剂。77受体-配体复合物激活与受体结合的 JAK，JAK 催化受体酪氨酸磷酸化。78,79,80JAK1、JAK3 和 TYK2 负责免疫系统的发育和免疫调节，而 JAK2 则主要参与造血。81,82,83,84,85,86,87,88,89,90

 STAT 家庭


STAT 蛋白是 JAK 下游的信号分子。STAT 家族成员包括 STAT1、STAT2、STAT3、STAT4、STAT5A、STAT5B 和 STAT6。91,92,93,94STATs 由一个 N 端结构域和线圈、一个螺旋结构域、一个 DNA 结合结构域、一个连接结构域、一个 SH2 结构域和一个转录激活结构域组成。101、102、103、104DNA 结合结构域可使 STAT 作为转录因子与 DNA 结合。受体酪氨酸被磷酸化后，细胞质中的 STATs 被招募到活化的受体上，STAT 酪氨酸被磷酸化，从而形成 STAT 二聚体。107,108,109STAT 二聚体随后作为转录因子复合物的成分进入细胞核，促进特定靶基因的转录。 在 STAT 家族中，STAT3 被认为在从质膜到细胞核的信号传递过程中发挥着核心作用，因此是一个很有希望的药物开发靶点。112,113,114


JAK-STAT 信号的负调控


许多调节因子可抑制 JAK-STAT 信号通路的激活。JAK-STAT 调节因子主要有三种：细胞因子信号转导抑制因子（SOCS）、活化 STAT 蛋白抑制因子（PIAS）和蛋白酪氨酸磷酸酶。SOCS 家族是减弱 JAK-STAT 通路的主要信号分子，包括 CIS、SOCS1、SOCS2、SOCS3、SOCS4、SOCS5、SOCS6 和 SOCS7。SOCS 可由 IL-2、IL-3 和 IFN-γ 等细胞因子诱导。活化的 STAT 进入细胞核会增强 SOCS 的转录，SOCS 通过阻断 STAT 受体结合、通过 N 端激酶抑制结构使 JAK 失活或结合并泛素化 JAK 或 STAT 以进行蛋白酶体降解，从而对 JAK-STAT 信号转导产生负向调节作用123,124。125PIAS 家族包括 PIAS1、PIAS3、PIASx 和 PIASy。126,127,128PIASs 可与 STAT 相互作用，阻止 STAT 二聚化或阻止 STAT 二聚体与 DNA 结合。作为磷酸酶，蛋白酪氨酸磷酸酶可与受体相互作用，使 JAK 去磷酸化。 蛋白酪氨酸磷酸酶还能直接使 STAT 二聚体去磷酸化，从而抑制 JAK-STAT 信号传导（图1）。129,130

 图 1
figure 1


JAK-STAT信号通路的典型激活和负调控。JAK-STAT信号通路的典型激活：细胞因子与其相应的受体结合，受体发生构象变化，并招募相关的JAKs。JAK 发生磷酸化，从而导致受体发生酪氨酸磷酸化，为 STAT 创造对接位点。STAT 磷酸化后与受体分离，以同二聚体或异二聚体形式进入细胞核，与特定 DNA 位点结合，调节细胞因子相关基因的转录。JAK-STAT 信号通路的负调控：CIS/SOCS（细胞因子信号抑制剂）、PIAS（活化 STAT 蛋白抑制剂）和 PTP（蛋白酪氨酸磷酸酶）家族参与了 JAK-STAT 信号通路的负调控。CIS/SOCS家族通过直接结合JAKs或JAK受体抑制JAK激酶活性、结合受体酪氨酸激酶位点拦截STAT-受体结合或形成酶复合物降解JAKs或STAT等方式对JAK-STAT通路进行负调控。PIAS 家族主要与 STAT 二聚体相互作用，抑制 STAT 与 DNA 的结合，从而阻断 JAK-STAT 信号转导。PTP 家族主要通过使活化的受体、JAKs 和 STATs 去磷酸化来负向调节 JAK/STAT 通路。实线表示激活过程。虚线表示负调控

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JAK-STAT通路、免疫调节和血统可塑性


细胞因子对体液免疫和细胞免疫反应至关重要。44,131,132与自身免疫疾病相关的多种细胞因子，包括 IFNs、ILs 和集落刺激因子，主要通过 I 型和 II 型细胞因子受体的组合发挥多向效应。1,136,137大量研究表明，细胞因子诱导的 JAK-STAT 通路激活在免疫细胞的分化和发育以及免疫系统的稳态中发挥着重要作用（图2）。138,139,140在不同细胞因子的刺激下，JAK-STAT 信号通路在免疫调节事件中发挥复杂的功能，这些功能不仅包括主要由 IFNs 和 STAT1、STAT2 信号引发的癌细胞识别，还包括主要由 IL-6-STAT3 信号引发的免疫逃逸。研究广泛表明，JAK-STAT 信号通过诱导自然杀伤（NK）细胞的活化、细胞毒性和功能，在细胞因子（如 IL-2、IL-15 和 IFNs）的作用下驱动抗肿瘤免疫监视。141 ,142 ,143,144另一方面，JAK-STAT 通路也与许多自身免疫性疾病（如 RA、炎症性肠病和 AD）的发病机制有关。148在脊柱关节炎（Spondyloarthritis，SpA）动物模型中，TYK2 被证明是 IL-22 诱导的 STAT3 磷酸化的重要介质，可增强 3 型免疫并加速 SpA 的发展149。此外，多项全基因组关联分析清楚地表明，JAK-STAT 通路的多态性和突变与自身免疫性疾病和免疫介导的癌症有关（图3）。Fabre, A. 等人报告了 STAT3 功能增益突变与早发多自身免疫之间的联系。153也有报道称，突变的 STAT3 通过改变 T 细胞表型并赋予 CD8+ T 细胞细胞毒性特性，参与了免疫介导的再生障碍性贫血的发病机制。154此外，还发现 JAK 突变可阻断 IFN-γ 信号传递，导致免疫逃避和对抗病毒-1/PD-L1 免疫疗法不敏感。最近的临床试验表明，以 JAK 为靶点并阻止其磷酸化可抑制细胞因子引起的异常免疫和炎症反应，这为将 JAK 抑制剂用作治疗自身免疫性疾病和癌症的疗法提供了合理而确凿的证据。


表 1 与 JAK 和 STAT 相关的细胞因子和疾病
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 图 2
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JAK-STAT 信号通路与免疫。大量细胞因子与 JAK-STAT 通路之间的相互作用影响着免疫细胞的分化和发育，并产生免疫调节作用。IFN 和 IL-12 对 Th1 细胞的分化至关重要，它们分别通过 STAT1 和 STAT4 驱动 T-bet 基因的表达。IL-4 通过 STAT6 上调 GATA3 基因，激活 Th2 细胞分化。IL-6和TGF通过STAT3触发RORt基因表达，在Th17细胞分化中发挥重要作用。IL-6和IL-12通过STAT3影响T滤泡辅助细胞的分化，从而增加Bcl-6基因的转录。IL-2通过STAT5A/B与Foxp3基因的直接结合诱导Treg细胞分化

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 图 3
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人类疾病中的 JAK-STAT 通路突变。JAK-STAT 通路基因的基因突变和多态性广泛涉及人类疾病的发病机制。最常见的致病基因突变位于 JAK 和 STAT 的 SH2 结构域内。

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JAK-STAT 通路对疾病进展的影响十分复杂。细胞的可塑性使细胞能够根据环境变化采用新的表型。156,157,158癌细胞会放大这种可塑性，导致肿瘤异质性、转移和耐药性。携带表皮生长因子受体（EGFR）突变的肺癌从腺癌到侵袭性神经内分泌癌的组织学转变是癌症细胞系可塑性的一个显著例子。这方面最突出的例子之一是，活化的JAK-STAT信号在前列腺癌从腺癌向神经内分泌癌的谱系转变过程中做出了贡献。在肝癌中，JAK-STAT3 参与了 RAS 诱导的、与恶性肿瘤相关的肝细胞向肝内胆管癌细胞的转分化167。此外，已知 WNT5A 激活 IL-6-JAK-STAT 通路可促进瘢痕上皮-间质转化（EMT）。160更全面地了解 JAK-STAT 信号通路对细胞系可塑性的影响，将为开发治疗恶性疾病的新疗法提供合理的分子基础。168


JAK-STAT 通路与疾病


越来越多的证据表明，JAK-STAT 激活可在疾病中发挥双重作用。JAK-STAT通路的过度激活与许多疾病的不良预后有关，包括黑色素瘤、胶质母细胞瘤、头颈部癌症、肺癌、胰腺癌、乳腺癌、直肠癌和前列腺癌。在接下来的章节中，我们将重点介绍 JAK-STAT 通路在一些常见疾病中的关键作用，包括类风湿性关节炎、骨髓增生性肿瘤、肾脏疾病以及前列腺癌、乳腺癌和肺癌。

 类风湿性关节炎


170,171,172RA 发病机制的一个核心特征是滑膜细胞产生 TNF、IL-1 和 IL-6 等炎性细胞因子。176,177,178,179成纤维细胞是 RA 病变滑膜中炎症的主要驱动因素，已被证实可在 STAT4 激活的情况下产生 IL-6，从而引发持续的关节破坏180。Mori T. 等人指出，IL-6-STAT3 细胞因子环路被 RA 中高表达的炎性细胞因子激活，导致慢性持续性炎症和关节破坏。181活动性 RA 患者的成纤维细胞样滑膜细胞显示 STAT1 表达和活性升高。 JAK3、STAT4 和STAT6也在 RA 患者的 CD1a+树突状细胞中高表达，可能有助于在滑膜水平识别 RA。190另一项研究表明，miR-17 可抑制 IL-6 和 IL-1β 等促炎细胞因子的分泌，并与 STAT3 和 JAK1 结合，在 RA 发病过程中发挥抗炎和抗蚀作用。Wang, J. 等人报道了长基因间非蛋白编码长链 RNA p53 诱导转录本（LncRNA LINC-PINT）通过上调 SOCS1 水平抑制 TNF-α 诱导的 RA 滑膜成纤维细胞。191

 图 4
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JAK-STAT 通路在类风湿关节炎发病机制中的作用以及最近批准的 JAK 抑制剂。多种细胞因子诱导的异常 JAK-STAT 信号传导被认为是 RA 的基本发病机制。多种细胞因子（包括 IL-1、IL-17、IL-12、IL-23、IL-6、TNF-α 和 IFN-γ）与 JAK-STAT 通路相互作用，介导滑膜的炎症反应并导致关节破坏。目前有多种 JAK 抑制剂被批准用于治疗 RA，包括托法替尼、巴利替尼、非格替尼、乌达替尼、培菲替尼和去诺替尼。虚线表示负调控

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JAK抑制剂是最近推出的一种新型改善病情抗风湿药物（DMARDs），可减轻滑膜炎和全身炎症，改善RA的功能（表2）。欧洲风湿病学会（EULAR）于 2019 年将 JAK 抑制剂的应用等同于在传统合成 DMARDs（csDMARDs）无效的情况下应用生物 DMARDs（bDMARDs）。192,193,194一项关于常用二线 RA 药物疗效的大型观察性研究证实，JAK 抑制剂比甲氨蝶呤更有效。Chen, C.等人最近提出，JAK3抑制剂Z583与JAK3的半胱氨酸残基909（Cys909）不可逆结合，阻止了JAK-STAT信号的激活，对RA的进展产生了强大的抑制作用。鉴于 JAK-STAT 信号在 RA 中的表达和影响，JAK 抑制剂被认为是治疗 RA 的适当药物，尽管还需要进一步的大规模研究来确定针对 JAK-STAT 信号的药物在 RA 中更具体的临床应用。


表 2 用于治疗 RA 的四种获准 JAKis
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骨髓增生性肿瘤


206,207,208,209MPNs 是一种克隆性造血疾病，其特点是髓系细胞过度增殖，导致外周血细胞数量和形态异常，并具有发展为急性髓系白血病的高风险。高分辨率全基因组基因分型发现，在各种类型的多发性骨髓瘤中，获得性体细胞突变与 JAK-STAT 活性增加有关。许多研究报告称，JAK2 突变在多发性骨髓瘤中很常见，并对多种生物过程的调控产生破坏性影响。Rampal R 等人采用综合基因组分析发现，JAK-STAT 靶基因的独特上调有助于区分不同亚型的 MPN，而 JAK2（JAK2V617F）氨基酸617位的缬氨酸-苯丙氨酸置换程度会影响疾病的严重程度223。61,224,225,226Pf4-Cre 转基因小鼠的实验表明，JAK2V617F突变的巨核细胞中激活的 JAK-STAT 信号通过产生促炎细胞因子和趋化因子，促进了 MPN 中骨髓增殖的诱导和维持。基于JAK2V617F与多发性骨髓瘤之间的关联，世界卫生组织分类和国际共识分类都提出了 "JAK2 基因突变高发多发性骨髓瘤 "的新定义，主要包括真性多血细胞增多症、原发性血小板增多症、原发性骨髓纤维化和无法分类的多发性骨髓瘤。基因组分析表明，90% 以上的真性红细胞增多症病例以及约 50% 的原发性血小板增多症和原发性骨髓纤维化病例经常出现JAK2V617F突变。


钙网蛋白（CALR）是一种定位于内质网并参与蛋白质折叠的伴侣蛋白，是继 JAK2 之后 MPN 中第二种最常见的突变蛋白。CALR突变与其他MPN驱动突变（包括JAK2V617F和血小板生成素受体（MPL）突变MPLW515L）相互排斥，这一点已得到公认229,230,231。全外显子组测序在约 70% 至 80% 的 JAK2V617F阴性 ET 和原发性骨髓纤维化中发现了 CALR 突变。232,233体内研究表明，仅 CALR 突变就足以启动 MPN 表型并增加 JAK-STAT 信号活性。细胞模型显示，CALR 突变体能特异性激活 MPL，驱动 MPN 的发病机制。Elf, S. 等人进一步证明，MPN 中突变 CALR 驱动的恶性转化需要与 MPL 相互作用。


血小板生成素及其受体 MPL 是巨核细胞生长和分化的主要调节因子。236,237,238 MPLW515L的致病突变会诱导 JAK-STAT 信号的异常激活，并参与 MPN 的形成。Lnk 是血小板生成素的负调控因子，可逆转携带MPLW515L的细胞中的生长刺激信号，导致恶性细胞死亡。此外，一项针对 1182 名 MPN 患者的研究以及对不同病程的骨髓衍生 DNA 的研究一致表明，MPLW515L和JAK2V617F在 MPN 中同时出现，这表明这些驱动突变的功能在 MPN 发病过程中可能是相对互补的240,241。

 特应性皮炎


特应性皮炎（AD）是最常见的慢性免疫介导型皮肤病之一。242,243,244现有的特应性皮炎疗法能缓解症状，但不能延缓疾病的发展，而且所有这些疗法在临床应用中都有局限性。245,246特应性皮炎的发病机制有多种因素，主要是由 T 辅助细胞 2（Th2）介导的炎症以及疾病发展后期 Th1、Th17 和 Th22 细胞介导的炎症逐渐上调所致247。包括 IL-4、IL-13、IL-31 和 TSLP 在内的多种介质与特定跨膜受体结合并刺激 JAK-STAT 通路，从而启动细胞内信号传导并在 AD 中发挥促炎作用。248,249对 AD 发病机制的深入研究表明，JAK-STAT 通路参与了 AD 进展过程中的 Th2 免疫极化、嗜酸性粒细胞活化和皮肤屏障破坏。


随着人们对 JAK-STAT 通路在 AD 中的作用有了更深入的了解，JAK 抑制剂已成为治疗 AD 的一种新方法。251,252,253巴比替尼是一种口服的 JAK1 和 JAK2 选择性抑制剂，已被批准用于治疗中度至重度 AD。两项三期试验（BREEZE-AD1 和 BREEZE-AD2）的结果表明，巴利昔替尼可明显缓解中重度 AD 患者难以忍受的瘙痒和皮肤损伤。在实验模型和 3 期临床试验（TRuE-AD1 和 TRuE-AD2）中，局部用药 Ruxolitinib 也显示出抗炎和抗瘙痒作用。乌达帕替尼是一种高度特异性的 JAK1 抑制剂，曾在 RA 领域进行过探索，2019 年进一步获得 FDA 批准，用于治疗年龄≥12 岁的中重度难治性 AD 患者。269,270 ,271,272由于高达替尼对 JAK2 和 JAK3 的影响极小，因此副作用也很少，尤其是对造血系统的影响。几项三期试验（Measure Up 1、Measure Up 2 和 AD Up）表明，达帕替尼作为单药或与皮质类固醇外用药联用，对中重度 AD 患者具有良好的疗效和耐受性。包括 JADE MONO-1、MONO-2 和 TEEN 在内的 3 期研究表明，在早期缓解瘙痒、减少湿疹面积以及严重程度指数（EASI-75）和研究者总体评估（IGA）评分方面，200 或 100 毫克阿洛西替尼比安慰剂或杜匹单抗更有效。一项二期研究（NCT02201524）也表明，阿罗西替尼可使中重度银屑病患者的症状得到良好改善。289

 肝细胞癌


多项研究表明，JAK-STAT 信号通路广泛参与多种类型的实体癌。肝细胞癌（HCC）是一种致命的异质性肿瘤，发病率和死亡率一直居高不下，每年导致 70 多万人死亡。尽管 HCC 的治疗方法有所改进，但 HCC 的临床预后仍然不容乐观，5 年生存率仅为 10%。肝癌的发生过程被认为涉及一系列基因改变和信号通路的异常变化。293,294,295,296,297人们已广泛研究了 JAK-STAT 信号通路在 HCC 发病过程中的潜在作用。使用干扰素-α（IFN-α）驱动宿主抗病毒反应是目前治疗慢性乙型肝炎的一线疗法，已被证实可延缓肝纤维化的进展，甚至延缓 HCC 的发生。作为一种重要的免疫相关细胞因子，IFN-α 可激活 JAK-STAT 信号转导，诱导多种具有抗病毒和免疫调节功能的 IFN 刺激基因。298Han M 等人发现，慢性乙型肝炎患者外周血中 STAT1、肌病毒抵抗（Mx）和 SOCS3 等 IFN 刺激基因的表达和激活与 IFN 诱导的抗病毒结果密切相关。301 ,302在产生 HBV 的 HepG2 细胞系中，乙肝病毒 X 蛋白通过使 STAT3 失活来削弱 IFN-α 信号传导，从而增加 SOCS3 和蛋白磷酸酶 2 A 的表达。Gao D 等人还观察到，miR-122 下调 SOCS3 可提高 IFN 抗 HBV 的有效性。303大量研究报告表明，SOCS3 在 HCC 组织中下调，并与 HCC 恶性转化有负面影响。304,305研究发现，SOCS3 甲基化在 HBV 阳性的 HCC 中比在正常肝组织中更常见，并与 HCC 的不良预后相关。Eyes absent homolog 2 可通过转录上调 SOCS3 的表达来阻断 JAK-STAT 信号转导，被认为是 HCC 中潜在的肿瘤抑制因子，并可抑制 HCC 的进展306。307此外，作为免疫检查点蛋白 B7 家族的成员，HHLA2 通过与 TMIGD2 结合被证明可激活 JAK-STAT 通路并加速 HCC 的进展。308

 前列腺癌


雄激素受体（AR）靶向疗法（如恩扎鲁胺）主要通过攻击腺腔细胞，在前列腺癌患者身上取得了相当大的临床成功。不幸的是，晚期前列腺癌通常会转化为鳞状细胞癌或神经内分泌癌，从而产生耐药性。多项研究发现，前列腺癌中 JAK-STAT 信号的过度激活与癌系可塑性的调节、对 AR 靶向疗法的耐药性以及不良临床预后之间存在关联。311,312在小鼠器官组织、基因工程小鼠模型（GEMMs）和人类细胞系中，结合成纤维细胞生长因子受体（FGFR）信号传导，JAK-STAT 通路被证明可引发管腔型-基底型表型转换，进而形成阉割耐药前列腺癌（CRPC）31。这些结果为克服 CRPC 耐药性的新方法提供了重要的理论支持，并揭示了细胞系可塑性与癌变之间的关联。

 乳腺癌


乳腺癌是全球妇女发病率最高的癌症。乳腺癌一般分为三类：激素受体阳性（HR+）、人表皮生长因子受体阳性（HER2+）和三阴性（TN）。313,314,315远处转移和耐药性是大多数乳腺癌患者预后不良的根本原因。316,317越来越多的证据表明，STAT 家族的所有成员都与乳腺癌密切相关，它们或具有促致癌特性，或具有抗致癌特性。318因此，乳腺癌为 JAK-STAT 在致癌过程中的双刃剑作用提供了一个范例。


319,320一些研究表明，STAT3 在乳腺癌细胞的增殖、侵袭、转移和免疫逃逸过程中发挥着核心作用。321,322此外，STAT3 还有助于维持乳腺癌干细胞（BCSCs）的表型和功能，这些细胞具有多能性、抗化疗和高自我更新能力。经典的 IL-6-JAK-STAT3 通路可上调与乳腺癌进展相关的基因，诱导对芳香化酶抑制剂 (AI) 化疗的耐受性，并与 HR+ 乳腺癌的低生存率相关。在 HER2+ 乳腺癌患者中，单独使用或与曲妥珠单抗联合使用选择性 JAK1/2 抑制剂鲁索利替尼（ruxolitinib）可抑制 IL-6-JAK2-STAT3-calprotectin 轴，从而削弱癌细胞的活力并改善临床疗效331。


尽管 JAK-STAT 信号具有促肿瘤作用，但一些临床前研究表明，JAK 抑制剂会损害 NK 细胞的抗肿瘤免疫力，并增加乳腺癌的转移负担。此外，JAK1 和 JAK2 抑制剂鲁索利替尼（ruxolitinib）可诱导巨噬细胞产生促炎介质，导致乳腺癌促肿瘤微环境的建立和耐药性的产生。333JAK-STAT 通路在乳腺癌中的多种作用凸显了 JAK-STAT 信号的重要性，并为有效治疗策略的开发提供了启示。

 肾脏疾病


除 RA、血液恶性肿瘤和实体瘤外，转录组分析还发现，STAT1 和 STAT3 在肾小球和肾小管间质切片中的表达增加与局灶节段性肾小球硬化症的疾病进展有关334。Pang 等人证实，STAT3 激活介导了单侧输尿管梗阻模型中的肾脏纤维化，应用新型 STAT3 抑制剂 S3I-201 可抑制肾间质成纤维细胞的激活和纤维化。相反，Koike, K.等人观察到，在单侧输尿管阻塞模型中，激活的 JAK-STAT3 信号诱导近端肾小管细胞表达基质金属蛋白酶-2，从而缓解肾脏纤维化并促进组织修复。336有关 JAK-STAT 信号在肾组织修复和纤维化中功能的研究结果相互矛盾，这可能是由于动物模型和调控 JAK-STAT 通路的干预措施不同所致。


高尿酸血症诱导肾小管和肾间质细胞中的STAT3活化，伴随着肾脏纤维化和功能障碍，STAT3抑制剂S3I-201被证实能抑制JAK-STAT通路，达到抗纤维化的效果。在对肾小管间质纤维化的研究中，基于 miR-150 的 RNA 干扰被证实能逆转 SOCS1-JAK-STAT 通路的激活，缓解肾小管间质纤维化。337此外，在 IgA 肾病中，STAT1 和 STAT3 的过度活跃表达以及激活的 JAK-STAT 信号传导被证实伴随着进行性肾炎和蛋白尿。


研究还发现，JAK-STAT 信号的激活通过刺激肾小球系膜细胞过度生长，在糖尿病引起的肾损害中发挥着重要的致病作用。343在 STZ 诱导的糖尿病大鼠模型中，高血糖通过血管紧张素 II 触发肾小球系膜细胞中的 JAK-STAT 通路，血管紧张素 II 阻断治疗可逆转病理变化，改善肾功能。


常染色体显性多囊肾（ADPKD）是最常见的先天性肾脏疾病，通常伴有 JAK-STAT 通路的异常活性344,345。ADPKD 中 STAT5 的强迫表达会以生长激素依赖的方式转录上调细胞周期蛋白 D1，从而导致异常增殖。Pkd1nl/nl小鼠模型揭示了 JAK2 在囊肿衬里细胞和间质中的异位表达，并验证了抑制 JAK2 可延缓 ADPKD 的囊肿生长346。


使用 MRL/lpr 小鼠模型进行的实验表明，肾脏 CD8+组织驻留记忆 T 细胞的自我更新和效应功能需要 JAK/STAT 信号传导，这与狼疮肾炎的活动有关。STAT3 水平在狼疮肾炎中也急剧升高，并与不利的临床参数有关。347在非人灵长类异体移植物模型中，基于不含钙神经抑制剂的方案，JAK3 抑制剂 CP-690,550 与霉酚酸酯联合使用可降低肾急性排斥反应的发生率，并延长异体移植物的存活时间。此外，在肾细胞癌细胞中，IFN-γ 触发的 JAK-STAT 信号转导被 FGFR 通路抑制，使用 FGFR 受体酪氨酸激酶靶向抑制剂 lenvatinib 治疗可恢复抗肿瘤免疫力并增强免疫检查点抑制剂的疗效351。


JAK-STAT 通路与治疗


JAK-STAT 信号通路是细胞内的重要途径，各种细胞外可溶性分子通过它与膜受体结合，并将信号传递到细胞核。鉴于其在一系列癌症和自身免疫性疾病中的主要作用，JAK-STAT 信号通路已成为药物开发的一个重要靶点。针对 JAK-STAT 通路的药物可根据其影响信号转导过程的方式分为三类：细胞因子或受体抗体、STAT 抑制剂和 JAK 抑制剂。


上游细胞因子和受体是调节 JAK-STAT 信号通路功能的关键。355,356,357,358操纵 JAK-STAT 依赖性细胞因子和受体的药物（如用于经典阻断 IL-6 的 siltuximab 和 tocilizumab）可抑制 JAK-STAT 信号转导，因此已被用作许多疾病的治疗干预措施。


大多数 STAT 抑制剂通过限制 STAT 磷酸化、抑制 SH2- 介导的二聚化或诱导 STAT 降解发挥作用。鉴于活化的 STAT3 和 STAT5 在信号转导和致病过程中的重要功能，多种靶向 STAT3 和 STAT5 的抑制剂，包括多肽、多肽仿生学、寡核苷酸、siRNA、小分子和金属基复合物，已显示出良好的临床前疗效。数百篇研究文章介绍了 STAT 在疾病进展中的各种基本机制，以及数十种 STAT 抑制剂在临床前和临床试验中的疗效。


STAT3 是研究最广泛的 STAT 蛋白，在多种癌症中经常发生突变和过度激活，并促进癌细胞增殖、侵袭、转移和免疫逃避。318纳帕布卡辛（BBI608）是第一个进入三期临床试验的 STAT3 直接抑制剂，也是第一种癌症干性抑制剂，已被证明可抑制多种癌症中的各种恶性过程。此外，在顺铂耐药的 NSCLC 模型中，研究发现萘普卡西能降低关键干性相关基因的表达，消耗癌症干细胞（CSC）群，并使化疗耐药细胞对顺铂重新敏感375。此外，萘普卡西在恶性黑色素瘤中消除了小鼠和人类髓源性抑制细胞（MDSCs）的免疫抑制功能，并发现这与患者的临床预后有关。377最近一项关于萘普卡西单药治疗晚期结直肠癌的三期试验（NCT01830621）显示，萘普卡西组在患者预后方面的潜在疗效优于安慰剂组。 新型 STAT3 抑制剂 OPB-31121 可诱导细胞凋亡，并在胃癌细胞和异种移植模型中与 5-氟尿嘧啶和顺铂发挥协同作用。381,382在首次人体 I 期临床试验（NCT01184807）中，OPB-51602 在难治性实体瘤（尤其是 NSCLC）患者中显示出良好的抗肿瘤活性。此外，另一种 STAT3 抑制剂 TTI-101 (C188-9)也被发现可减轻 STAT3 SH2 结构域内磷酪氨酸（pY）肽结合位点的活化，而不影响线粒体功能。384在动物模型中进行的多项研究表明，该药对一系列自身免疫性疾病和癌症具有有效的治疗潜力和良好的安全性，这些疾病包括 SSc、克罗恩病、头颈部癌症以及肺癌、乳腺癌、结直肠癌和肝癌。385,386,387,388,389最近，TTI-101 被 FDA 授予 "快速通道 "称号，用于治疗复发/难治性局部晚期、不可切除或转移性肝细胞癌。TTI-101正在进行的一期临床试验（NCT03195699）显示，晚期实体瘤患者对TTI-101的耐受性良好。


此外，新的研究揭示了 STAT5 抑制剂的潜力。390STAT5抑制剂cllinflamozyde在美国食品药品管理局（FDA）最近批准的一项COVID-19临床试验中的初步结果显示，cllinflamozyde选择性地抑制了STAT5-TH-GM通路，从而缓解了严重的细胞因子风暴，并显著改善了COVID-19患者的临床预后。


此外，越来越多的策略将 STAT3 与免疫检查点抑制剂（如抗 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 抗体）、CAR-T 细胞疗法（NCT02906371）、干扰素基因刺激剂（STING）激动剂甚至癌症疫苗结合起来，在各种临床前试验中显示出令人鼓舞的协同抗肿瘤疗效。


根据以往的探索，STAT 抑制剂在抗肿瘤效果方面表现出了良好的价值。遗憾的是，大多数 STAT 抑制剂仍处于临床前开发阶段，由于大多数候选药物缺乏内在催化活性和选择性，很少有获准临床应用的。目前正在进行大量针对 STAT 的单一疗法和联合疗法的临床试验，为疾病治疗提供了一个极具吸引力的药物靶点。


尽管如此，天然产物及其衍生物已成为基于 JAK-STAT 通路的新型抗肿瘤药物的来源。395,396,397过去几十年来，体外和体内实验表明，各种天然产物对 STAT3 信号通路具有抑制作用，并表现出良好的抗癌活性。例如，植物化学物质姜黄素被证明能有效抑制 STAT3，并在乳腺癌、卵巢癌、肺癌和食管鳞状细胞癌中发挥抗癌作用。此外，研究还发现天然类黄酮 myricetin 可通过抑制肺癌 A549、乳腺癌 MDA-MB-231 和结肠癌 HCT116 癌细胞中 IFN-γ 激活的 JAK-STAT-IRF1 轴，下调程序性死亡配体-1（PD-L1）和吲哚胺 2，3-二氧 化酶 1（IDO1）的水平，恢复 T 细胞活性和抗肿瘤免疫力。Runtsch 等人提出，天然代谢物伊它康酸及其衍生物可通过阻断 JAK1-STAT6 通路磷酸化抑制 M2 极化，为 M2 巨噬细胞驱动的疾病提供了新的视角。404研究发现，作为一种新型天然 STAT3 抑制剂，XYA-2 可结合 STAT3 的 SH2 结构域，协同下调人胃癌细胞系和患者异种移植（PDX）小鼠模型中 MYC 和 SLC39A10 的水平，从而发挥抗癌作用。


此外，SOCS 蛋白是 JAK-STAT 通路负反馈环的一部分，以 SOCS 相互作用体为靶标的肽也有望成为疾病进展的抑制剂。


最近，几种 JAK 抑制剂已被临床批准用于治疗各种疾病，越来越多的创新候选药物正在进行临床前和临床试验（表3）。在此，我们回顾了主要 JAK 抑制剂在人类疾病中的关键应用和不良反应。


表 3 主要 JAK 抑制剂的应用和安全性
Full size table


JAK 抑制剂是一种小分子抑制剂，可导致免疫抑制，减少由 JAK-STAT 信号驱动的病理性促炎细胞因子的产生，并抑制功能增益型 JAK 突变体。408,409目前正在进行各种 JAK 抑制剂的临床前和临床研究，以治疗一系列自身免疫性疾病和癌症。


第一代口服 JAK 抑制剂彻底改变了一组异质性疾病的治疗方法。418第一个获得临床批准的 JAK 抑制剂是 JAK1 和JAK2抑制剂 ruxolitinib，它于 2011 年获得美国食品药品管理局 (FDA) 批准用于治疗骨髓纤维化。Verstovsek, S.等人进行的 COMFORT-I 试验表明，Ruxolitinib 对中-2 级或高风险骨髓纤维化患者有临床益处；与安慰剂组相比，Ruxolitinib 组患者的表现有所改善，脾脏体积缩小，总生存期延长。后来，COMFORT-II 试验表明，与接受现有最佳疗法的患者相比，骨髓纤维化患者可从持续的 Ruxolitinib 治疗中获益，突出了 Ruxolitinib 的长期有效性和总生存率优势。Kvasnicka，H. M. 等人报告说，长期服用 48 个月或 60 个月的 ruxolitinib 可改善和稳定骨髓纤维化的进展。427Zeiser 等人进行了一项 3 期试验，评估 ruxolitinib 对糖皮质激素难治性或依赖性慢性移植物抗宿主病患者的疗效。 结果显示，与接受普通二线疗法的患者相比，165 名接受 ruxolitinib 治疗的患者在 24 周时的总体反应更佳，12 个月时的反应持续时间更长，无失败生存率更高。428在一项针对炎症性肠病患者的单中心回顾性研究中，6 个月的 ruxolitinib 治疗可改善肠外症状、大便次数、类固醇减量和营养状况。430最近，RUXCOVID 3 期试验将 432 名患者随机分为 Ruxolitinib 组（n= 287）和安慰剂组（n= 145）加标准护理，以评估 Ruxolitinib 治疗 2019 年冠状病毒病（COVID-19）的疗效。结果显示，与接受安慰剂治疗的患者相比，接受 Ruxolitinib 治疗的患者的中位康复时间缩短了 1 天。431然而，Fisher, D. 等人最近指出，骨髓纤维化患者在接受 Ruxolitinib 治疗后仍会出现多细胞因子过度分泌的情况。432值得注意的是，据报道，一名 75 岁的骨髓纤维化患者在接受 Ruxolitinib 治疗后出现了进行性多灶性白质脑病。433还有几项研究报告称，快速停用 ruxolitinib 会诱发危及生命的停药症状，这可能是由于炎症细胞因子的活性发生了剧烈变化。434,435,436,437,438,439,440,441,442


具有优先选择性的JAK3和 JAK1 抑制剂托法替尼是首个获准用于对甲氨蝶呤等传统药物反应不佳的 RA 患者的 JAK 抑制剂。多项研究表明，与其他 DMARDs 相比，托法替尼对 RA 患者的疗效更佳，安全性更高。460,461,462,463,464,465,466,467Sandborn, W. J.等人进行了三项三期试验，证实了托法替尼作为中度至重度活动性溃疡性结肠炎患者的诱导和维持治疗具有良好疗效。 468在一项涉及 10 名肉样瘤病患者的开放标签试验中，托法替尼主要通过抑制 1 型免疫改善了所有 10 名患者的皮肤和内脏器官症状469。You, H. 等人的研究表明，在改善弥漫性皮肤系统性硬化症难治性皮肤增厚患者的改良罗德南皮肤评分方面，托法替尼与传统的免疫抑制剂效果相同或更好。P.S.Changelian等人通过在小鼠心脏移植模型和非人灵长类肾移植模型中使用托法替尼介导的免疫抑制来预防器官排斥反应，证明了托法替尼对预防体内异体移植排斥反应的潜在益处。为了进一步探讨托法替尼在现实世界中的安全性，Khosrow-Khavar, F.等人招募了两组接受托法替尼或肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂治疗的RA患者，结果发现托法替尼治疗后患者心血管不良反应的增加在统计学上并不显著。然而，口服监测报告显示，与肿瘤坏死因子抑制剂相比，在年龄超过 50 岁且至少有一个额外心血管风险因素的 RA 患者中，托法替尼导致感染和心血管事件的发生率更高。 在临床前试验和临床前基因研究中，发现 ruxolitinib 具有潜在的心脏毒性，可能表现为毒性心肌损伤、左室收缩功能下降或心力衰竭。472,473,474


选择性JAK1和JAK2抑制剂巴利昔尼于2017年获批用于治疗RA，并被广泛证实可改善对甲氨蝶呤反应不充分的RA患者的临床症状。RA-BEAM试验涉及对甲氨蝶呤反应不充分的中度至重度活动性RA患者，结果显示，在体征和症状、身体功能以及关节结构损伤方面，巴利昔尼优于安慰剂。485,486,487,488,489,490RA-BEACON试验探讨了巴利替尼对bDMARDs难治的RA患者的疗效。在两项针对重度斑秃患者的三期试验中，巴利昔替尼在促进毛发再生方面优于安慰剂。研究还发现，巴利替尼对麻木相关激酶（NAK）有很高的亲和力，这使其能够抑制 NAK 的活性，阻断凝胶酶介导的内吞作用，从而减少 COVID-19 病毒感染。491,492此外，一项试验性研究显示，巴利昔尼改善了 12 名轻中度 COVID-19 肺炎患者的呼吸道症状，且不会导致严重不良事件。Cantini, F.等人还对 113 名连续住院的中度肺炎患者进行了回顾性多中心研究，验证了巴利昔尼在降低病毒负荷、死亡率和住院率方面的有益作用。494正在进行的 RECOVERY 试验进一步证实了巴利昔尼在降低 COVID-19 死亡率方面的有效性。一项针对 3492 名接受巴利昔尼治疗的 RA 患者的综合研究发现，使用巴利昔尼与主要不良心血管事件、动脉血栓事件或充血性心力衰竭之间没有相关性。495


496大量 2b 期试验（如 RAJ1、RA21 和 RA22）表明，peficitinib 作为一种单一疗法或与 csDMARDs 联用，可在中重度 RA 患者中实现 12 周内快速且具有统计学意义的美国风湿病学会（ACR）应答率。3 期试验（RAJ3 和 RAJ4）也观察到，治疗 12 周后，peficitinib 在减轻 RA 症状和关节破坏方面表现更佳。此外，一项 2b 期试验显示，溃疡性结肠炎患者在接受≥75 毫克培非替尼治疗后，第 8 周的临床反应率、缓解率和粘膜愈合率均有所提高194。根据一项 2a 期多中心安慰剂对照研究的结果，培非替尼对中重度银屑病患者的临床和组织学病变也有剂量依赖性改善193。此外，peficitinib 的安全性也是可以接受的，通常包括鼻咽炎、带状疱疹、腹泻、血肌酸磷酸激酶水平升高和淋巴细胞减少。497Delgocitinib 是一种泛 JAK 抑制剂，对促炎细胞因子具有广泛的抑制作用，对多种炎症性皮肤病有效，包括 AD、湿疹、盘状红斑狼疮、银屑病和斑秃。498,499,500在三期试验中，中度至重度注意力缺失症患者局部服用地高替尼后，疗效终点得到了有临床意义的改善，地高替尼因此被批准用于注意力缺失症的治疗。此外，在对儿童和成人注意力缺失症患者进行的整个研究期间，大多数不良反应都很轻微，与使用delgocitinib无关。501,502,503,504


第一代 JAK 抑制剂被认为是针对多种 JAK 异构体的泛 JAK 抑制剂。鉴于其高度保守的 ATP 结合位点，JAK 抑制剂可产生广泛的作用，但也会引起副作用，包括心血管事件、血栓栓塞事件、感染和致癌并发症505。因此，开发更具选择性的 JAK 抑制剂，强调增强特异性和减少不良反应已成为药物研究的重点506。507,508,509,510,511美国国家综合治疗网络也将费拉替尼列为一类推荐药物，用于治疗血小板计数≥50×109/L的骨髓纤维化高危患者512。随机的 JAKARTA 3 期试验和非随机的 JAKARTA-2 2 期试验一致显示，对于鲁索利替尼耐药或不耐受的中度-1、中度-2 或高风险骨髓纤维化患者，非瑞替尼可减轻症状和脾脏肿大。此外，Harrison, C. N.等人进行了一项 2 期多中心研究，报告称约 30% 对鲁索利替尼耐药或不耐受的骨髓纤维化患者接受 400 毫克非瑞替尼治疗后，脾脏体积和临床症状显著减少。417然而，据报道，在 JAKARTA 试验中，670 例接受非瑞替尼治疗的患者中有 8 例和 4 例接受 500 毫克/天非瑞替尼治疗的女性患者出现了经磁共振成像证实的韦尼克氏脑病，这引起了人们的关注，并阻碍了非瑞替尼的进一步临床开发510。513,514此前的 2a 和 2b 期试验均报告称，作为一种单一疗法或与甲氨蝶呤联用，地克诺替尼有助于改善对甲氨蝶呤反应不足的 RA 患者的体征和症状。在这些试验中发现的主要不良反应包括头痛、恶心、转氨酶、脂蛋白和肌酐水平升高以及淋巴细胞和中性粒细胞数量减少。迄今为止，伊塔替尼主要用于治疗移植物抗宿主病（GVHD）。 最近，一项多中心 2 期试验（NCT03846479）报告称，低风险急性 GVHD 患者在不常规使用全身性皮质类固醇（SCS）的情况下服用 28 天的伊塔替尼，可获得有效的药物反应率并减少症状性复发518。一项 3 期试验（GRAVITAS-301，NCT03139604）表明，伊塔替尼与皮质类固醇联合治疗急性 GVHD 患者第 28 天的总体应答率 (ORR) 并未达到预期改善效果。欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT 2022）报告了一项 2 期试验（NCT 04071366）的初步结果，指出伊塔替尼在预防免疫疗法后的细胞因子释放综合征（CRS）方面表现良好。此外，在世界肺癌大会（WCLC 2022）上，PD-L1高表达（≥50%）的NSCLC患者在接受伊塔替尼和pembrolizumab联合治疗6周后，疗效和耐受性均表现良好。最常见的不良反应主要包括血小板和中性粒细胞计数下降、贫血和高血糖。要进一步了解伊沙替尼治疗急性GVHD的效果，还需要进一步的研究。


目前，正在探索几种处于不同临床试验阶段的 JAK 抑制剂，以扩大潜在适应症、提高药物依从性并实现更好的安全性。例如，upadacitinib（ABT-494）是一种强效的选择性 JAK1 抑制剂，已获得 FDA 批准，可用于中重度 RA、银屑病关节炎（PsA）、强直性脊柱炎（AS）和非放射性轴性脊柱关节炎（nr-axSpA）患者的临床治疗。520、521、522SELECT-MONOTHERAPY 研究发现，在中度至重度活动性 RA 患者中联合使用稳定的 csDMARDs 时，upadacitinib 单药治疗可改善临床症状523。在对一种或多种 TNF 抑制剂反应不充分或不耐受的 PsA 患者中开展的两项经典 3 期试验（SELECT-PsA 1 和 SELECT-PsA2）发现，与安慰剂或阿达木单抗相比，奥达帕替尼可减轻 PsA 疾病的严重程度。此外，在为期 14 周的治疗中，发现达帕替尼对 bDMARD 反应不充分的活动性 AS 患者有效。524最近，基于两项诱导研究（U-ACHIEVE 和 U-ACCOMPLISH）和一项维持研究（U-ACHIEVE）的积极临床结果，欧盟通过了针对炎症性肠病患者开发奥达帕替尼治疗的批准。525尽管如此，要验证达帕替尼的长期安全性，还需要进行更多具有大量人群样本的试验，因为具有类似机制的其他 JAK 抑制剂也报告了不良事件，如心血管事件、栓塞和血栓形成、癌症甚至死亡。


阿罗西替尼是另一种经 FDA 批准、正在开发用于 AD 治疗的 JAK1 选择性抑制剂，它通过阻断参与 AD 病理学的几种关键细胞因子（包括 IL-4、IL-13、IL-22 和 IL-31）发挥作用。在一系列三期试验（JADE Mono-1、MONO-2、TEEN、COMPARE、EXTEND和REGIMEN）中，阿洛西替尼单药治疗明显改善了瘙痒和AD疾病的严重程度，因此阿洛西替尼的适应症扩大到12-17岁患有中重度AD的青少年。531阿罗西替尼的安全性尚可，常见的不良反应包括恶心、头痛、痤疮和血小板计数减少。532,533因此，在将阿罗西替尼用于 AD 的长期治疗之前，需要对其益害比进行深入研究。引人注目的是，deucravacitinib（BMS-986165）通过产生独特的异构机制与 TYK2 调节域相结合，而不影响 JAK1/2/3 的功能，成为首个用于治疗银屑病且安全性良好的口服药物。534Deucravacitinib 也是首个获批用于治疗中重度斑块状银屑病的 TYK2 选择性抑制剂；它于 2022 年 9 月获得美国 FDA 批准，随后在日本获批用于治疗斑块状、泛发性脓疱型和红皮病型银屑病535。535两项关键的 3 期 POETYK PSO-1 和 POETYK PSO-2 试验证明，与安慰剂或阿普司特相比，在多个疗效终点方面，deucravacitinib 对中重度斑块状银屑病的疗效更优。deucravacitinib 最常见的不良反应包括轻度至中度鼻咽炎和上呼吸道感染。最近宣布的 POETYK PSO-3 试验首次拓宽了在亚洲人群中探索 deucravacitinib 疗效的范围。第30届欧洲皮肤病与性病学学会（EADV）大会的口头结果表明，对亚洲中重度斑块状银屑病患者服用deucravacitinib可获得持续疗效，甚至对难治性头皮银屑病也有良好疗效。与此同时，多个大型临床试验也在探索 deucravacitinib 对银屑病关节炎（PsA）、系统性红斑狼疮和炎症性肠病等多种免疫相关疾病的疗效和安全性。538


近年来，我国自主研发的多个JAK抑制剂（如贾克替尼、戈利昔替尼、依伐替尼、伊他替尼等）处于不同阶段的临床试验中，被认为具有巨大的临床潜力。2022 年 10 月，广泛抑制 JAK1、JAK2、JAK3、TYK2 和 ACVR1 的莫美罗替尼氚化物 Jaktinib 成为首个获批用于治疗中重度骨髓纤维化的国产 JAK 抑制剂。已发表的一项 2 期试验显示，贾克替尼（jaktinib）可缩小中重度骨髓纤维化患者的脾脏大小，并缓解其临床症状546。3 期试验（NCT04617028）进一步报告了 jaktinib 治疗骨髓纤维化的令人鼓舞的疗效，与羟基脲相比，症状、贫血和脾脏体积均有显著改善。根据现有的疗效和安全性报告，需要获得批准才能开展 Jaktinib 用于 COVID-19、AD、系统性红斑狼疮、斑秃和轻中度银屑病等一系列疾病的临床试验547。


总体而言，JAK 抑制剂作为靶向疗法前景广阔。然而，要充分探索其长期安全性、持久性和有效性，还需要足够的实际证据。


该领域当前的挑战和方向


对 JAK-STAT 信号转导的深入了解为新型药物的开发提供了许多启示。548,549,550然而，要提高 JAK-STAT 信号转导的靶点选择性仍面临许多挑战，而且仍需探索所开发药物的长期安全性。551,552ATP、JAK 酶和 JAK 抑制剂的 Michaelis 平衡表明，JAK 与其底物的结合受细胞内药物浓度和药物选择性的影响553。然而，药物浓度取决于多种因素，如患者的年龄、体重、肝肾功能和药物相互作用，因此要实现 JAK 抑制剂的绝对选择性一直是个挑战。目前正在开发更具选择性的 JAK 抑制剂，以减少其对细胞因子功能的不良影响，并进一步提高整体安全性和疗效。555,556,557例如，目前正在进一步开发 JAK 抑制剂阿洛西替尼（abrocitinib）和德尔戈西替尼（delgocitinib），以优化治疗效率，将脱靶效应降至最低。


558,559同时抑制 JAK-STAT 信号通路和其他潜在靶点似乎是另一种可行的药物开发方案。例如，fedratinib 是一种创新型 JAK 抑制剂，可同时靶向 JAK2 和 Fms 样酪氨酸激酶 3 (FLT3)，对原始造血祖细胞的存活和增殖有重要影响，已被批准作为中度或高风险骨髓纤维化的口服治疗药物560,561,562。


JAK 抑制剂的局部或吸入应用是另一个令人兴奋的研究领域，目前正在进行多个动物模型和更大规模的临床试验。548,563肠道限制性泛 JAK 抑制剂 TD-1473 预计将很快上市，用于治疗炎症性肠病，与其他治疗方案相比，其全身不良副作用较少。

 结论


作为一种主要的典型信号通路，JAK-STAT 信号通路将细胞因子激活的细胞外信号转导至细胞核，从而介导基因表达，在一系列细胞过程，尤其是具有免疫调节作用的过程中发挥着不可或缺的功能。JAK-STAT 信号的异常激活是许多疾病（尤其是免疫相关疾病和癌症）发生和发展的核心原因。针对 JAK-STAT 通路的药物已被美国食品及药物管理局批准作为某些疾病的替代治疗药物，并已显示出强大的临床疗效。目前有大量靶向 JAK-STAT 通路的新型药物正在研发中，但仍很少有证据表明选择性 JAK 抑制剂和泛选择性 JAK 抑制剂的疗效存在差异。在疾病早期阶段使用 JAK 抑制剂以及与其他常规药物联合使用的探索也在进行中。最近的研究表明，部分患者对 JAK 抑制剂无反应，并试图揭示相关的耐药机制。未来的研究应全面揭示 JAK-STAT 通路在疾病发展中的生理和致病机制，并旨在确定生物标志物，以评估 JAK 抑制剂的长期疗效和安全性，同时优化 JAK 抑制剂对不同阶段和不同病情严重程度患者的疗效，实现个体化治疗。总之，了解 JAK-STAT 通路与免疫调节和疾病进展的关系将为治疗各种疾病，尤其是免疫相关疾病和癌症提供新的治疗策略。