甲状腺乳头状癌前哨淋巴结的准确性
豪尔赫-阿奇-费雷尔(Jorge Arch-Ferrer)医学博士、大卫-贝拉斯克斯(David Velázquez)医学博士、拉斐尔-法哈多(Rafael Fajardo)医学博士、 墨西哥,墨西哥城,阿曼多-甘博亚-多明格斯医学博士和米格尔-F.-埃雷拉医学博士
背景。前哨淋巴结已用于多种肿瘤。本研究旨在分析前哨淋巴结在甲状腺乳头状癌中的准确性。
方法共纳入 22 例甲状腺乳头状癌患者。手术时注入约 0.5 cc 的异硫氰酸染料以追踪前哨结节。 除前哨节点切除外,还对同侧中央区进行了淋巴结清扫,并对颈静脉区进行了广泛取样。 手术标本用苏木精-伊红染色,阴性前哨结节随后用细胞角蛋白-7免疫组化染色。
结果平均年龄为
岁。20名患者为女性,2名患者为男性。肿瘤平均大小为
。20名患者发现了前哨淋巴结。使用苏木精-伊红在12/20个前哨淋巴结中发现了溶瘤
。11例前哨淋巴结阳性患者出现了额外的淋巴结转移:9例位于中央区,1例位于颈静脉区,1例位于两个区。两名前哨结节阴性的患者出现了其他部位的淋巴结转移。 前哨结节经免疫组化处理后,准确率提高到
。
结论前哨结节对诊断甲状腺乳头状癌的转移非常准确。(外科 2001;130:907-13)。
来自墨西哥墨西哥城国家医学和营养研究所外科部
乳头状甲状腺瘤(PTC)是一种分化良好的上皮肿瘤,通常会转移到区域淋巴结。
在大多数西方国家,PTC 的治疗包括甲状腺全切或近全切、术后残余组织的碘
消融以及激素抑制。然而,考虑到手术时淋巴结转移的发生率可高达
,而且淋巴结转移对无病生存的负面影响已得到证实,
,一些学者建议在甲状腺切除术中增加同侧改良淋巴结根治性清扫术。
并非所有PTC患者都会发生淋巴结受累,因此并非所有患者都能从这一策略中获益。在完成正式淋巴结清扫前确定淋巴结受累情况的方法可能更有优势。
由墨西哥科技委员会(CoNaCyT)部分资助。
于 2001 年 4 月 28 日至 5 月 1 日在美国亚特兰大举行的第 22 届美国内分泌外科医生协会年会上发表。
Reprint requests: Miguel F. Herrera, MD, Department of Surgery, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición, Vasco de Quiroga 15, Tlalpan 14000, México, D. F. /México.
Copyright
๑ by Mosby, Inc.
doi:10.1067/msy.2001.118372
一些学者建议对接受肿瘤引流的第一个淋巴结进行取样,然后根据有无转移来确定是否需要进行淋巴结切除术。
黑色素瘤、乳腺癌、胃癌、结肠癌和阴茎癌等患者的前哨淋巴结(SLN)已通过重要染料或放射性同位素实现了识别。
以前曾有报道称,在甲状腺肿瘤中对SLN进行识别和取样具有安全性和可行性。
本研究旨在评估PTC患者SLN的准确性。
方法
从 2000 年 1 月到 2001 年 3 月,所有术前通过细针穿刺确诊为 PTC 的患者都被要求参加这项研究。排除标准是既往有颈部手术史、怀孕以及已知对异硫安染料过敏的患者。 所有患者均已获得知情同意。
术前评估包括临床病史、全面体格检查、常规实验室评估、颈部超声颈静脉淋巴结测定和胸部 X 光检查。本研究选择了一种系统的手术方法。 这包括全甲状腺切除术、鉴定和取样
图 1.在肿瘤内注射异硫蓝染料,SLN 传入的淋巴管立即染色。
图 2.本系列中 SLN 的定位。
表 I.SLN 与肿瘤位置的相关性
SLN 定位
肿瘤位置
中央隔间
颈静脉室
上纵隔
上极
7
1
0
下极
9
1
0
地峡
0
0
2
SLN、同侧中央区淋巴结清扫和同侧颈静脉区广泛淋巴结取样。
手术是在患者全身麻醉的情况下进行的,步骤如下。做一个标准的颈椎横切口后,制作皮瓣并向外侧牵拉背带肌。 暴露出包含肿瘤的甲状腺叶,分割出甲状腺内侧静脉和上梗。确定了两个甲状旁腺。
用26号针头在肿瘤内注射约
异硫蓝染料(Lymphazurin 1%)。注意不要让蓝色染料沾染到周围组织。将甲状腺置于正常位置,并轻轻按摩1分钟。 对中央区的染色淋巴管进行追踪,直至第一个蓝染淋巴结,称为 SLN。如果没有蓝染淋巴结,则将通向淋巴结的蓝染传入淋巴管视为
(图 1)。摘取SLN后,完成甲状腺全切除术,包括同侧中央区淋巴结的清扫。打开颈动脉鞘,获取颈中和颈下淋巴结的广泛样本。 我们特别注意在每位患者身上至少采集
个淋巴结。
所有淋巴结均已标记,并送去进行永久性组织学检查。 用苏木精-伊红(H-E)对手术石蜡包埋标本进行染色,并用光学显微镜进行分析。 阴性 SLN 随后在自动染色机(Ventana,Tucson,Ariz)上进行细胞角蛋白-7(CK-7)免疫组化(Dako,Copenhagen,Denmark)处理。当发现具有细胞质和细胞膜信号的小群肿瘤性上皮细胞(
)时,
(图 2),微转移瘤的诊断即告成立。
统计分析。描述性统计用于分析人口统计学特征,以及根据 TNM 和转移、年龄、切除完整性、侵犯和大小分类得出的肿瘤分期。 计算了 SLN 的准确性、灵敏度、特异性、阳性预测值和阴性预测值;将中央和外侧区的样本作为标准。
结果
这项研究包括 22 名 PTC 患者。其中男性 2 人,女性 20 人,平均年龄为
岁。1 名患者在术前发现颈静脉淋巴结肿大。2 名患者的术前超声检查显示颈静脉区域有
或更多的淋巴结。所有患者的胸部X光片均未显示肺转移。肿瘤的平均大小为
。14个肿瘤位于
表 II.肿瘤状态与淋巴结转移的相关性
肿瘤
转移
T4
9
T3
2
T2
10
T1
1
甲状腺右叶有6例,左叶有6例,峡部有2例。12名患者术后出现一过性低钙血症,其中6人无症状。平均恢复时间为 2 周。一名患者持续低钙血症达 6 个月之久。 临床上没有出现明显的声带麻痹病例,也没有人对异硫丹染料产生过敏反应。
根据 MACIS 预后评估,
,平均得分为
。根据 TNM 分级,
患者为 I 期,2 例为 II 期,3 例为 III 期。
21 名患者的中央区淋巴管被染色。7 名患者的染色淋巴管还穿过中央区到达颈静脉区,6 名患者的染色淋巴管到达上纵隔。 在 17 名患者中发现了位于中央腔的 SLN。另有 2 名患者的 SLN 位于上纵隔,1 名患者的 SLN 位于外侧隔。 在 5 名患者中,发现了不止一个 SLN,但为了便于分析,只使用了第一个确定的 SLN。SLN 的定位见图 2。 有 4 名患者在第一个确定的 SLN 附近发现了其他 SLN,1 名患者在同侧颈静脉室发现了其他 SLN。有 11 个 SLN 被染成蓝色,9 名患者的 SLN 由带有传入蓝染淋巴管的淋巴结代表。 肿瘤与 SLN 位置之间的关系见表 I。
从中央区清扫获得的淋巴结平均数量为
,从侧区清扫获得的淋巴结平均数量为
。H-E 染色显示,12 个 SLN (
) 存在转移灶。在这 12 例患者中,有 11 例(
)发现了额外的淋巴结转移。其中 9 个出现在中央区,1 个出现在颈静脉区,1 个同时出现在中央区和颈静脉区。在8例SLN阴性的患者中,有2例发现了中央区的淋巴结转移(
)。在这 2 名患者中,有 1 名患者的颈静脉室也发现了淋巴结转移。在无法确定 SLN 的 2 名患者中,1 人的淋巴结转移位于侧壁,1 人没有转移。
图 3.研究中 22 名患者的 SLN 活检和淋巴图绘制结果。
在一名可触及淋巴结肿大的患者和两名颈部超声检查结果呈阳性的患者中发现了淋巴结转移。从切除的淋巴结总数来看,
,中央区的36个淋巴结出现了转移,颈静脉区的165个淋巴结中有25个出现了转移。肿瘤状态(TNM分类)与淋巴结转移之间没有相关性(表二)。
通过 CK-7 免疫组化分析,在 5 个之前用 H-E 染色法评估为阴性的 SLN 中发现了微转移灶(图 3)。在这 5 位患者中,有 2 位出现了额外的转移灶:1 例位于中央区,1 例位于外侧区。 这两名患者代表了用 H-E 染色的两个假阴性 SLN。图 4 显示了微转移灶的显微镜视图。
准确性、灵敏度、特异性以及阳性和阴性预测值与标准和
图 4.浸润 SLN 帽状窦下的上皮肿瘤细胞(CK-7 免疫反应 200×)。
免疫组化技术的结果见表 III。
讨论
PTC标准治疗的3个主要部分包括:手术切除甲状腺并切除或不切除淋巴结、
术后消融残余组织以及激素抑制。
然而,尽管许多中心都采用了这一总体治疗方法,但关于这三个组成部分的特殊性仍存在很大争议。
鉴于多中心肿瘤的高发率,甲状腺全切除术被认为是最理想的甲状腺切除术。
然而,全甲状腺切除术可能伴随着高频率的手术并发症,如声带麻痹和永久性甲状旁腺功能减退。
事实证明,在靠近喉返神经和肿瘤对侧上甲状旁腺的地方保留一小块甲状腺组织的近全甲状腺切除术可以降低手术发病率,在无病生存率方面与全甲状腺切除术相当,
,尤其是在术后进行
I消融的情况下。
或更小的另一类PTC被认为具有极其良性的病程,因此建议对这一类PTC进行甲状腺叶切除术,不再进行进一步治疗。
对可能的预后因素进行评估的大型回顾性研究表明,淋巴结转移与生存率下降无关。
然而,当年龄和血管侵犯等因素受到控制时,淋巴结转移的存在似乎会导致总体生存率下降。
淋巴结转移与局部复发率增加有关。
因此,治疗 PTC 的转移淋巴结似乎能提高患者的无病生存率,从而使患者受益。
大多数学者都认为,PTC 患者淋巴结严重肿大预示着恶性病变,应在初次手术时切除,但对正常淋巴结的治疗仍存在争议。经组织学分析,高达
的临床阴性淋巴结可能有转移受累,
,但亚临床或隐匿性结节病的意义尚不清楚。如果存在明显正常的颈淋巴结,治疗替代策略包括同侧中央区和颈静脉区常规淋巴结切除术、同侧中央区淋巴结切除术(
)、
或
I 型消融术切除可能包括微小淋巴结转移的残留组织。
在任何情况下,由于只有淋巴结转移的患者才能从淋巴结治疗中获益,因此在选择治疗策略前了解淋巴结的状态非常重要。
1977 年,Cabanas
提出,可以通过有限的手术切除首先接受肿瘤引流的淋巴结,将其命名为 SLN,并对其进行检查,以确定是否需要进行正式的淋巴腺切除术。Morton 等人在
上使用了一种蓝色染料,随后报告了在黑色素瘤患者中识别引流到前哨淋巴结的淋巴管的可能性。Krag 等人的研究
表明,这两种定位方法,包括使用便携式探针的放射性示踪剂或蓝色染料染色法,在确定 SLN 的位置方面同样有效。
一些评估甲状腺恶性肿瘤 SLN 活检的可行性和潜在作用的研究已经发表。Kelemen 及其同事
在 1998 年报告了对 17 名甲状腺疾病(良性或恶性)患者中的 15 人进行淋巴管图检查的可行性。有五例肿瘤伴有阳性的SLN,颈部中央解剖显示,有两例患者的SLN是唯一的转移淋巴结。 Johnson、Sehon和Li(
)在一年后发表的一项研究中报告说,在3例Hürthle细胞肿瘤患者中,使用异硫蓝染料进行SLN活检并不困难。卡尔加里的Pasieka等人
,他们在最近的一项研究中证实,只要在注射重要染料前对甲状旁腺进行最小程度的剥离,在异硫蓝引导下进行SLN活检是可行且安全的。在一组 12 名患者中
表 III.将 SLN 作为诊断测试的评估
SLN 类别
和
真阳性
12
17
真负面
3
3
假阳性
0
0
假阴性
5
0
敏感性
0.70
1
特异性
1
1
阳性预测值
1
1
阴性预测值
0.37
1
准确性
0.75
流行率
0.85
他们报告了 6 例真阳性 SLN、2 例真阴性 SLN、2 例假阴性 SLN 和 2 例患者无 SLN。
以前的报告显示,免疫组化有助于减少肿瘤向上分期中的假阴性 SLN。
在本研究中,我们决定使用低分子量细胞角蛋白染色,因为与高分子量细胞角蛋白或甲状腺球蛋白相比,低分子量细胞角蛋白是乳头状癌更可靠的标志物。
在这项研究中,
的 PTC 患者在注射异硫蓝染料后可追踪并确定 SLN。如果我们只考虑术前无淋巴结肿大证据的患者,那么使用标准染色技术未发现淋巴结转移的频率为
,而加入免疫组化技术后,这一频率增至
。在12例SLN阳性的患者中,有10例在中央区发现了额外的淋巴结转移灶,2例患者在外侧区发现了转移灶。 考虑到最后一个数字是基于颈静脉室的淋巴结样本,我们怀疑进行修改后的淋巴结清扫是否会改变研究结果。 我们意识到,改良的淋巴结清扫术是理想的标准,但我们相信,在颈静脉室的样本中发现了适当数量的淋巴结(平均
SD,
),而且根据临床经验,如果没有淋巴结肿大的明显证据,我们无法证明对患者进行改良的淋巴结清扫术是合理的。
使用 H-E 检测 SLN 的敏感性、特异性以及阳性和阴性预测值分别为
和
。当对 SLN 进行 CK-7 免疫组化处理时,所有数值均达到
。使用重要染料进行 SLN 鉴定时,没有相关的发病率。
我们建议在术中对 PTC 患者的 SLN 进行评估,并仅对 SLN 呈阳性的患者进行淋巴结清扫。如果使用
进行的冰冻切片呈阴性,我们建议在术中对 CK-7 进行免疫组化染色。
尽管 SLN 识别和取样的几个方面仍有待确定,但我们可以预见这项技术的两大应用领域。 其一是只选择 SLN 呈阳性的一组患者进行淋巴结清扫,在积极处理 PTC 淋巴结的中心,这将减少手术范围和手术并发症的数量。 SLN取样的第二个潜在用途是避免对甲状腺肿瘤风险低且SLN阴性的患者进行
I消融。关于术中使用冰冻切片进行SLN分析的准确性,以及切除微转移淋巴结对无病生存期的影响,还有待进一步研究。
作者感谢化学家 Milena Saqui 在免疫组化方面所做的工作。
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讨论
Janice Pasieka 博士(加拿大阿尔伯塔卡尔加里)。这是一场精彩的演讲。我对使用免疫组化染色来描述前哨节点活检的准确性表示担忧,因为
。你怎么知道没有疾病遗留?在卡尔加里大学我们自己的研究和 Guiliano 的研究中,人们对检测微转移灶的真正准确性表示担忧。 要真正评估这项技术的准确性,还需要进行必要的研究,包括在前哨节点活检后清除所有颈部中央和外侧节点。
根据我们自己在甲状腺疾病前哨结节淋巴管造影方面的工作,我也有一些担忧,因为前哨结节在侧隔中的比例高于预期。 我想知道您有多少次看到蓝色染料穿过中央腔室向外横向移动?您在进行结节取样时是否对这些颈部横向解剖进行了充分评估?
您是否有任何术后随访数据提供给我们,比如放射性碘扫描或血清甲状腺球蛋白水平,以真正评估颈部疾病是否已全部清除?
Arch-Ferrer 博士我认为我们需要更多的病人样本。对于这种病人,很难真正确定其真正的敏感性。不可能进行
研究。
我认为你说的是实话。你告诉我你正在做淋巴管造影来寻找前哨淋巴结。我认为异硫氰酸染料将是追踪中央区淋巴引流的一个非常好的标记。 不过,对于侧隔室,闪烁扫描的效果要好于异硫蓝染料。
克莱夫-格兰特博士(明尼苏达州罗切斯特市)。您是否改变了甲状腺上极或下极邻近肿瘤的注射部位?另外,您是否将阳性前哨结节与术前颈部超声检查相关联? 具体来说,与前哨结节相比,超声波在预测转移受累颈静脉结节方面的效果如何?
Arch-Ferrer 博士我们有两名淋巴结较大的患者。在这两名患者中,我们都在中央淋巴结附近发现了转移灶。还有一名患者的中央区淋巴结呈阳性。 在肿瘤周围进行注射非常困难,因为在某些情况下,我们无法很好地追踪淋巴管。我们发现,直接向肿瘤内注射比较容易。 当肿瘤呈囊状时,注射和追踪染料并不困难。
Irving Rosen 博士(加拿大安大略省多伦多市)。具有讽刺意味的是,在普通外科和其他领域普遍存在的前哨节点取样问题,却激发了人们对转移性淋巴腺病的兴趣。我只想问您几个问题。
由于对受累结节的矛盾心理,找到阳性结节对病人的手术方案有什么影响?您能否描述一下您的物理方法,尤其是判断结节样本的方法?
Arch-Ferrer 博士。我认为甲状腺乳头状癌患者的转移发生率很高。有些团体,尤其是日本和德国的团体,只选择进行根治性切除。我认为这有助于指导我们对这些患者的治疗方法。
我认为其他病人也能从这项技术中获益。我认为一些癌症患者可以从中受益。所有患有高危肿瘤的患者,如 45 岁以上的男性,都可以从这种方法中获益。 最后,我们打开肿瘤腔室,寻找示踪剂。在这种情况下,你可以找到淋巴结。
杰弗里-莫利博士(圣路易斯)。演讲非常精彩。我只有两点意见。
首先,我对文献的理解是,了解分化型甲状腺癌的淋巴结状态并没有真正的好处。它不会对预后产生任何影响。
我同意对髓质癌可能有帮助,因为髓质癌的结节转移率非常高。 因此,我认为这项技术可能适用于甲状腺髓样癌患者,但我不认为它对分化型甲状腺癌非常有益。 我知道美国外科医生和欧洲外科医生在这方面的理念不同,但作为一名美国外科医生,我看不到任何好处。
布莱克-卡迪博士(普罗维登斯,罗得岛州)。我想说的是,我们并不能确定微转移的免疫组织化学(IHC)染色意味着什么,尤其是在黑色素瘤和乳腺癌中。因此,我不清楚它在甲状腺癌中的含义。
我的问题是,您是否用免疫组化染色法对颈静脉室结节进行了染色?另外,你有没有尝试用放射性标记的锝来检测它们?这是最好的方法,可以在更远的距离上找到它们,而且可能更准确。
我认为真正的问题是要传达这样一个信息,即外科医生应谨慎对待对这些 IHC 染色的过度解读。我认为,认为它们代表通常的淋巴结转移是绝对错误的。
Arch-Ferrer 博士我们只是对阴性前哨淋巴结进行了染色,因为我们刚刚研究了黑色素瘤,只是对这些阴性前哨淋巴结进行了染色。我同意你的观点,我们必须在淋巴结位于侧壁时尝试寻找它们。 我认为,闪烁照相法可能比蓝色染料更准确地检测侧腔。
芭芭拉-金德博士(康涅狄格州纽黑文)。请问您是否改变了治疗方法?比如说,您是否不再用放射性碘治疗阴性患者?
Arch-Ferrer 博士也许对于那些肿瘤风险较低的患者,可以不使用放射性碘,尤其是那些不想接受放射治疗的患者。在我们中心,我们继续对所有患者进行碘放射治疗。