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加强干细胞移植的生物材料

Bhushan N. Kharbikar 1 1 ^(1){ }^{1}, Priya Mohindra 2 2 ^(2){ }^{2}, Tejal A. Desai 1 , 2 , 3 , 4 , ∗ 1 , 2 , 3 , 4 , ∗ ^(1,2,3,4,^(**)){ }^{1,2,3,4,{ }^{*}}
1 1 ^(1){ }^{1} 加利福尼亚大学旧金山分校生物工程与治疗科学系，美国加利福尼亚州旧金山 94158
2 2 ^(2){ }^{2} 加州大学伯克利分校-加州大学旧金山分校生物工程研究生课程，美国加利福尼亚州旧金山，94158
3 3 ^(3){ }^{3} 加利福尼亚大学伯克利分校生物工程系，美国加利福尼亚州伯克利 94720
4 4 ^(4){ }^{4} 布朗大学工程学院，美国罗得岛州普罗维登斯，02912

 摘要


干细胞的成功移植有可能改变再生医学方法，并为修复、替代和再生病变、受损或老化组织开辟了前景广阔的途径。然而，移植前后细胞存活率低、保留率低、细胞命运调节和与宿主组织整合不足等问题构成了重大挑战。干细胞移植的成功取决于干细胞更新、特定系分化、组装和维持长期功能的协调序列。生物材料的进步可通过整合生物生化线索和模拟组织微环境，改善移植前后的结果。本综述重点介绍基于生物材料的领先方法，以提高干细胞移植效果。

 引言


成体多细胞组织通过细胞死亡和细胞分裂的谨慎平衡，不断翻转细胞，从而保持健康的组织状态（Biteau 等人，2011 年）。然而，退行性疾病、衰老、癌症或特发性组织损伤导致的病变会使组织失去功能。由于成人组织的再生能力有限，除肠道、角膜、皮肤和肝脏外，都需要外部干预来恢复原生组织及其正常的生理功能（Iismaa 等人，2018 年；Yun，2015 年）。

干细胞具有自我更新和促进组织修复与再生的能力，是很有前景的干预措施。干细胞和干细胞衍生组织特异性细胞的再生潜力取决于遗传学、表观遗传学及其复杂的细胞外微环境，这些因素共同影响着干细胞的分化途径（Mahla，2016；Zakrzewski等人，2019）。然而，大多数研究表明，基于干细胞的疗法只能适度改善组织功能。

和存活率、在移植部位的定位和保留不佳，以及缺乏适当的组织整合（Caplan等人，2019年；Cismaru和Cismaru，2017年；Ntege等人，2020年）。缺乏适当的内在和外在生物生化线索往往是导致干细胞移植成功率有限的关键因素，因为这些线索调控着细胞分化、增殖、蛋白质合成、基质生成和细胞存活（Guilak等人，2009；Wagers，2012；Xue等人，2022）。

第一代生物材料主要由惰性、生物相容性材料组成（希尔德布兰德，2013年；马林等人，2020年），为移植干细胞模拟复杂的体内环境已被证明具有挑战性。然而，近年来，为再生疗法开发的生物材料已发展到具有更多的生物功能。这些生物功能材料可以通过提供基本的生物生理化学信号来保留干性、引导分化、促进重编程、操纵基因组和表观基因组特征或选择功能表型，从而更好地模拟复杂的生理微环境（Cha等人，2012；Facklam等人，2020；Mitrousis等人，2018）。此外，这些生物功能材料中的最佳输送方法和生物分子的结合可在移植后保护干细胞和干细胞衍生的组织特异性细胞免受压力、缺氧和免疫攻击，从而促进其长期存活和维持。

生物材料根据动态互惠和组织特异性张力平衡的共同原则与干细胞相互作用（Eichinger等人，2021年；Kimura等人，2020年；Stamenović和Smith，2020年；Thorne等人，2015年；Xu等人，2009年）。生物材料可通过建模呈现细胞和组织特异的结构框架和生物生化线索，从而支持增殖、分化、细胞命运和形态发生运动。这些功能效应是通过再生组织与周围微环境之间基于动态互惠现象的双向互动实现的。张力平衡将生物材料结构的粘弹性融入微环境的整体机械特性中。由此产生的生物材料与干细胞的统一范例相互作用，指导移植后的组织再生和平衡（Eichinger等人，2021年；Kimura等人，2020年；Thorne等人，2015年；Xu等人，2009年）。

本综述介绍了以生物材料为基础，改善干细胞移植生理结果的进展。这篇综述并不旨在全面列举文献中描述的所有生物功能材料，而是重点介绍采用不同生物材料设计范例的策略。此外，还讨论了生物材料在移植前后为干细胞提供必要生物生化信号的能力。此外，还简要介绍了再生医学中新兴的治疗生物材料方法，这些方法既能提供实时、无创的监测和跟踪能力，又能提供促进组织再生的治疗效果。我们将重点放在心脏、大脑、脊髓、眼睛和胰腺的体内研究上，基于生物材料方法的最新进展已被用于克服移植难题。


成功进行干细胞移植的生物材料范例


移植干细胞有望通过细胞再生或通过诱导关键生物生化因子支持内源性修复，替代和修复病变组织。因此，长期存活、保留、整合和有利的免疫调节相互交织，仍是干细胞移植成功的先决条件。然而，干细胞移植前后的存活仍是一项重大挑战，极大地限制了治疗效果。值得注意的是，导致干细胞移植物损失的机制有多种，包括培养和输送过程中不必要的机械压力。此外，由于缺乏足够的细胞粘附配体导致细胞死亡，也会影响细胞的保留和整合。氧化应激、缺乏生长因子、血管有限导致营养和氧气获取不足，也会造成移植物的损失（海沃德等人，2021年；斯托克斯等人，2017年；赵等人，2019年）。干细胞移植的成功取决于创造一个合适的微环境，以支持干细胞的长期存活和功能。

以生物材料为基础的方法已被证明能解决这些方面的许多问题，从而改善干细胞移植的结果--因为生物材料结构的特性可根据组织再生的不同阶段进行调整（图1）。


基于生物材料的干细胞移植，改善输送和保留效果


用于干细胞移植的生物材料主要分为两类--可注射生物材料和可植入生物材料（王等人，2020；赵等人，2019）。虽然干细胞移植可以通过传统的注射程序实现微创，但往往难以实现高细胞存留率和重现原生组织微环境。这主要是由于注射材料的机械性能与生理硬度不匹配（Gattazzo等人，2014年；Hayward等人，2021年；Rozario和DeSimone，2010年）。移植细胞使用专门的蛋白质来感知和整合分子、细胞和组织层面的生物生化线索。因此，可注射或植入的生物材料缺乏相关的结合基团，这也是为细胞重现微环境所面临的挑战。随着这些生物材料使用的最新进展，人们可以成功地获得一个更适合细胞生长的环境。这有利于产生必要的机械特性、细胞间相互作用和生物生理化学信号，而这些信号对于调节移植物存活所需的途径非常重要（Cha 等人，2012 年；Perestrelo 等人，2018 年；Smith 和 Gerecht，2016 年）。


基于注射生物材料的干细胞移植


基于可注射生物材料的干细胞移植通常使用水凝胶，因为水凝胶具有再现微环境的潜力。水凝胶通常通过物理或化学交联低聚物前体制成。利用二价钙离子和自组装肽（SAP）双亲化合物（PAs）进行离子交联的藻酸盐被广泛用于干细胞递送（Lee等人，2019年）。刺激响应性水凝胶，如热响应性聚N-异丙基丙烯酰胺（PNIPAAm）（Li et al、

2014）、聚（聚乙二醇柠檬酸盐-N-异丙基丙烯酰胺）（PPCN）（Thakur et al、2016）、甲基纤维素（MC）、聚乙二醇（PEG）-聚（乳酸-共聚乙醇酸）（PLGA-PEG）三嵌段聚合物、pH 值敏感的阳离子壳聚糖水凝胶、聚乙烯亚胺（PEI）和聚（2-（甲基丙烯酰氧基）乙基磷酰胆碱）（PMPC）嵌段也被用于干细胞递送（Zhang 等人，2020）。点击化学、Diels-Alder 反应、希夫碱反应、光交联和静电交联是其他一些交联大分子形成水凝胶的方法（Geng 等，2021；Lee，2018）。水凝胶可用作微载体（与干细胞混合并交联）、微胶囊（包裹单个细胞或细胞簇）或微胶囊和微载体的复合体（Fischer等人，2020；Kupikowska-Stobba和Lewińska，2020）。微胶囊为干细胞提供了一个大的相互作用表面积，同时允许营养物质和废物更好地动态扩散，而微载体具有相互连接的多孔结构，有利于细胞迁移、相互作用和整合（Kupikowska-Stobba和Lewińska，2020；Lee等人，2021）。机械应力，如剪切应力和延伸应力，是使用牛顿流体的可注射干细胞输送方法面临的其他重大挑战。由于针头直径相对较小，干细胞在注射器壁附近的流动阻力较大，在注射器中心的流速较高，在注射器针头界面的延伸力较大（Avila等人，2021；Lee，2018；Shrestha等人，2020；Thakur等人，2016）。 这些机械应力对干细胞有害，导致干细胞迅速坏死，并引发细胞凋亡，最终导致移植后干细胞丧失。在对针头规格、注射器大小、流速和载体对细胞所受生物机械力的影响进行的详细研究中，孔径最小的32G针头对所有载体产生的弹射压力都明显较高，而高流速和粘性载体往往会降低注射细胞的存活率。研究发现，使用26G针头进行 5 − μ L / 5 − μ L / 5-muL//5-\mu \mathrm{L} / 分钟的弹射可增加神经干细胞（NSCs）的神经元分化（Wahlberg等人，2018年）。藻酸盐、透明质酸（HA）和HA MC具有剪切稀化特性，并表现出特有的塞流，可防止干细胞承受机械应力，提高视网膜干细胞（RSCs）、间充质干细胞（MSCs）和脂肪干细胞（ASCs）的保留率和存活率（Aguado等人，2012年；Choi等人，2020年；Vianney等人，2016年）。此外，研究表明，海藻酸盐等材料封装的保护作用直接归因于机械凝胶化，而非材料的化学性质（Aguado等人，2012年）。


基于可植入生物材料的干细胞移植


以可植入生物材料为基础的干细胞移植通常具有侵入性，但由于能更好地模拟更复杂的体内细胞微环境，因此是一种很有前景的策略。移植到支架上的干细胞可形成更复杂的组织结构，改善细胞存留，并通过允许移植细胞和宿主细胞迁移，更好地与宿主组织整合（Adu-Berchie和Mooney，2020年；Mitrousis等人，2018年；Stieglitz和Schuettler，2013年）。通过移植间充质干细胞，大孔支架被成功用于矫正颅骨缺损（刘等人，2014年），并显示出改善的成骨和宿主细胞浸润。植入式干细胞输送系统在防止锚定依赖性细胞死亡或anoikis方面也有优势（Mitrousis等人，2018年；Qi等人，2015年；Zhang等人，2013年）。前生存

锚定依赖性信号是由细胞表面受体与细胞外基质（ECM）的结合介导的，这种结合会激活局灶粘附激酶（FAK）、磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）、蛋白激酶B（AKT）和丝裂原活化蛋白（MAP），但与ECM位点的结合不足会导致anoikis（Martino等人，2018年；Vachon，2011年）。例如，精氨酰甘氨酰天冬氨酸（RGD）功能化的微孔海藻酸凝胶通过为细胞提供更多的锚点以产生牵引力和诱导不同的应力松弛来改善细胞释放（Chen 等人，2012 年）。组织重塑还受到生物材料降解行为和表面形貌的进一步影响，它们能加速并精确控制形态发生和细胞功能（图 1）。研究人员将PLGA/聚（左旋乳酸）（PLLA）多孔支架作为人类胚胎干细胞（hESC）粘附、分化和形成复杂组织结构能力的基质（Li等人，2016；Serbo和Gerecht，2013）。半互穿聚合物网络（sIPNs）聚-NIPAAm-木质纤维素支架用于短期多能性维持，而纳米纤维聚酰胺基质则显示出自我更新、形态发生和组织结构的改善（Dai等人，2021年；Mahou等人，2017年；Masullo等人，2021年）。


基于生物材料的内源性再生


干细胞通常在体外扩增和分化，然后在体外与生物活性因子和生物材料构建物结合。然而，外源干细胞培养后移植有几个主要缺点，即供体组织发病率高、分化不够稳健可靠以及免疫原性（Bowers等人，2019年；Chai和Leong，2007年；Hotaling等人，2015年；Jackson，2016年；Khan和Reddy，2014年）。生物材料辅助内源性组织再生，也称为原位组织再生，旨在消除对外源性干细胞操作的需求，同时改善招募、更新、分化、迁移、血管化通路、免疫相容性和组织整合。这一策略涉及植入不含干细胞的生物材料，如聚合物支架，这些支架具有显著的营养、氧气和生物活性分子整合能力，对支持细胞功能至关重要（Bae等人，2012年；Gholipourmalekabadi等人，2016年；Hoganson等人，2008年；Ghavidel Mehr等人，2014年；Yu等人，2016年；图1）。来自支架的生物生化线索可引发趋化和向特定细胞系分化，而拓扑特征、结构、孔隙率、硬度和降解行为可通过改变细胞粘附、浸润、细胞浓度和血管化来影响组织结构（Badylak，2015；de Vries 等人，2020；Gattazzo 等人，2014；Jansen 等人，2015）。同步支架解体和内源性组织再生具有更好的负荷转移能力，并能提高机械完整性。 新再生的组织可以承担支架最初提供的功能，同时替代受损的宿主组织。研究表明，与未经处理的对照组相比，基于丝纤维素的水凝胶可将内源性骨再生的速度提高 200% 以上（Ribeiro 等人，2018 年）。导电季铵化壳聚糖-聚苯胺（QCSP）和苯甲醛基团官能化聚（乙二醇）-共聚（甘油癸二酸酯）（PEGS-FA）水凝胶被证明能有效修复伤口，血管内皮生长因子（VEGF）和转化生长因子 β β beta\beta （TGF- β β beta\beta ）的表达量更高（Ertas et al、2021；Mahou 等人，2017；Xu 等人，2019）。HA 和 PEG 微晶块具有

已成功用于促进心脏和骨组织愈合，同时减少异物反应（FBR）（Le 等人，2018 年；Rivera 等人，2021 年）。据报道，含有双膦酸盐的 HA 水凝胶和含有骨形态发生蛋白 2（BMP-2）的葡聚糖可有效诱导内源性骨再生（Hulsart-Billström 等人，2013 年）。在慢性心肌梗塞（MI）的临床前研究中，用脲基嘧啶酮功能化并负载肝细胞生长因子（HGF）和胰岛素样生长因子-1（IGF-1）的超分子 PEG 衍生物水凝胶被用于心脏组织再生（Mol 等人，2019 年；Salimath 等人，2012 年）。其他多核苷酸也被成功用于内源性组织再生。通过激活与Sry相关的HMG盒（SOX）家族基因，如SOX-5、SOX-6和SOX-9转录因子，利用基因激活支架实现了原位软骨生成和抑制内软骨骨化（Raftery等人，2020）。


调节宿主组织生态位的生物材料


生物材料调节宿主组织龛位的能力是成功实现干细胞移植的关键。除了利用生物材料重现干细胞的微环境外，操纵宿主组织龛位，在病变组织周围创造有利的微环境也至关重要。生物材料辅助干细胞输送系统可通过加入细胞因子、生长因子、机械刺激、血管化和免疫调节剂等必要成分，对宿主组织龛产生有利刺激（Adu-Berchie和Mooney，2020；Chen等人，2019；Dziki等人，2017；Voog和Jones，2010；Waldeck等人，2017；图1）。为支持干细胞体内分化和招募的成体干细胞内源分化，需要一系列适当的细胞因子和生长因子。这些细胞因子和生长因子可融入生物材料支架，以延长其在干细胞移植部位的停留时间（Adu-Berchie和Mooney，2020年；Gschwind等人，2001年；Oyler-Yaniv等人，2017年）。细胞因子的时间控制和释放动力学应根据所需的分化阶段来考虑。控制生长因子的浓度、释放行为和暴露持续时间，对于最大限度提高干细胞存活率，同时将潜在有害后果降至最低十分必要。例如，BMP-2已成功用于脊柱融合治疗后，但长期暴露于高浓度BMP-2可能导致异位骨形成和脊柱炎症（Nguyen等人，2017年）。 可通过物理混合将生长因子固定在生物材料上以实现快速释放，而化学键合方法（如蛋白质-蛋白质键合）则可根据解离常数实现长期释放动力学。神经胶质细胞系源性神经营养因子（GDNF）可通过胺反应N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）-马来酰亚胺化学反应混合或共价固定在聚乳酸纳米纤维支架上，以提高移植干细胞的存活率（Chemmarappally等人，2020年；Puhl等人，2020年）。将间叶干细胞移植到含有表皮生长因子（EGF）的β-磷酸三钙（β-TCP）支架上，由于激活了MAP-激酶通路，间叶干细胞的存活率提高了3倍（Alvarez等人，2015年）。同样，干细胞包裹在含有BMP-2和TGF- β 3 β 3 beta3\beta 3 的藻酸盐微囊中，可有效成骨，且无肿瘤副作用（Gonzalez-Fernandez等人，2016年）。使用含有二丁酰环-AMP 的 PLGA 微球将 NSCs 移植到脊髓，以提高其分化能力

神经细胞系（Kim等人，2011年）。为了进一步提高干细胞移植的效果，宿主血管起着至关重要的作用，因为它确保了氧气、营养物质、细胞因子和生长因子的无障碍供应，其有效扩散的最大允许距离为150-200 μ m μ m mum\mu \mathrm{m} 。生物材料的物理化学特性，如硬度、弹性、交联程度，以及细胞粘附配体、生长因子结合位点和蛋白酶裂解位点的加入，都可以独立地进行高精度修改/控制，以促进血管生成（Fakoya，2017；Li 等人，2017；Serbo 和 Gerecht，2013）。将血管生成生长因子 VEGF 固定在用于心脏修复的胶原支架上，可增加血管密度和厚度成熟度，同时改善肌成纤维细胞的招募，从而实现高效的心脏修复（Miyagi 等人，2011 年）。在中风损伤模型中，HA 水凝胶用于共同递送纤连蛋白和整合素，由于更好的 ECM 沉积和周细胞覆盖，可生成成熟的血管，减少迂曲和渗漏（Erning 和 Segura，2020 年；Li 等人，2017 年）。在接种了原代肝细胞的纤维蛋白-胶原 I 支架上移植内皮细胞，结果显示血管化显著改善，从而提高了肝脏再生能力（Hosseini 等人，2019 年）。


创造免疫有利环境的生物材料


能减少纤维化和创造免疫有利环境的生物材料对改善急性和长期干细胞移植结果至关重要。干细胞移植物的存活和与宿主组织的整合受到接触依赖性血液介导反应、不良免疫反应、FBRs和纤维化的影响。免疫反应由T细胞和巨噬细胞调节（Sadtler等人，2016年；Zhang等人，2021年a）。T 辅助细胞（TH）识别特定蛋白质的分子特征并激活免疫反应，而巨噬细胞（M）则产生有毒化合物来攻击异物。TH1、TH2、M1 和 M2 细胞能很好地维持组织再生和退化之间的平衡，其中 TH1 和 M1 与促炎免疫反应和组织损伤有关，而 TH2 和 M2 细胞类型能诱导抗炎反应并介导植入物整合和组织再生。

亲水性、形貌、表面涂层、表面电荷、孔隙率、包裹性、生物材料-蛋白质吸附以及生物材料-细胞相互作用和力学等生物生化特性可进行调整，以诱导有利的免疫反应（Kharbikar等人，2021a）。为了给干细胞移植创造有利的免疫环境，已生产出免疫损伤性和免疫参与性生物材料。例如，矩形交联聚合物微杆状拓扑被成功用于减少纤维化，改善心梗模型的心脏预后（Le 等人，2018 年）。亲水性 PEG 和齐聚物聚合物装饰的生物材料可减少蛋白质结合，从而防止补体激活和免疫细胞粘附在移植物上。在生物材料中加入 IL-4 等 TH2 极化细胞因子或地塞米松等抗炎分子，可诱导抗炎 M2 巨噬细胞表型、减少纤维化并改善组织整合（Banuelos 和 Lu，2016 年；Ladd 等人，2008 年；Spellberg 和 Edwards，2001 年）。细胞移植与软骨素酶ABC（ChABC）相结合，可改善脊髓损伤（SCI）的恢复。这种策略抑制了硫酸软骨素蛋白多糖（CSPGs），而硫酸软骨素蛋白多糖是造成脊髓损伤的主要原因。

在改善成神经细胞可塑性的同时，还能促进胶质疤痕的形成（Bradbury 和 Burnside，2019 年；Hu 等人，2021 年；Lee 等人，2010 年）。聚乳酸（PLA）支架装载了脑源性神经营养因子（BDNF）（一种已知可调节炎症的生长因子），被成功用于弥合脊髓损伤的横断缺损，并显示脊髓中的神经重新接线得到了改善（Bradbury 和 Burnside，2019；Houlton 等人，2019；Tuinstra 等人，2012）。


用于干细胞移植的 Theranostic 生物材料


Theranostic 生物材料集预后、诊断和监测功能于一身。它们用于无创监测移植干细胞，同时预测病理异常，并提供治疗效果，以促进再生和实时修复（Kharbikar 等人，2021b；Patra 等人，2019）。Theranostic 功能已被纳入植入式支架和注射式水凝胶等生物材料中，可在体内同时对功能和再生结果进行无创监测和评估（Kharbikar 等人，2021b；Sajesh 等人，2019 年）。含有荧光团的 HA 和明胶支架被成功用于监测神经元干细胞增殖，并利用多光谱近红外（NIR）成像技术跟踪支架降解情况，以促进神经组织再生（Park 等人，2019 年；Yang 等人，2019a）。用磷酸钙、BMP-2功能化的二氧化硅支架与涂有金纳米颗粒（NPs）的超顺磁性铁基金属氧化物纳米颗粒（SPIONs）集成，用于再生矿化牙本质组织，并使用计算机断层扫描和磁共振成像（MRI）监测植入物（Mastrogiacomo等人，2017；Yang等人，2019a）。基因编辑系统--CRISPR相关的Cas9被涂覆在SPIONs上，并与引导RNA和供体RNA一起输送到体外细胞中，从而实现了对转染的实时监测（Hryhorowicz等人，2019年）。在这一系统中，治疗生物材料被用于无创监测存活率，并通过使用生物发光成像的报告基因定量评估移植干细胞的功能。 在干细胞载体生物材料移植中加入自杀基因，可在成像检测到任何异常或治疗结束后使移植干细胞失活，从而为治疗干预提供机会。TGL三重融合报告基因-GFP、萤火虫荧光素酶和单纯疱疹病毒1型胸苷激酶自杀基因被用作生物材料促进干细胞移植策略的一部分（李和祥，2013年；欧等人，2013年）。


用于干细胞移植的生物材料特性工程学方法


改造生物材料的固有特性

用于干细胞移植的生物材料旨在再现原生微环境的各个方面，并可作为指导组织再生的模板（Ali和Payne，2021年；刘等人，2018年；马林等人，2020年；奥尼尔等人，2016年；拉特纳，2011年，2015年）。生物材料的重要考虑因素包括生物相容性、生物活性、生物可降解性、可调生物生理生化特性和成本。必须确保植入生物材料的生物相容性，以便成功整合和适当的

在实现宿主组织反应的同时，也不会产生不良副作用。因此，必须对生物材料进行充分的测试和评估，以确定潜在的毒性问题。材料化学成分的反应性、降解产物、反应副产物、潜在的未反应单体等都需要进行毒性电池评估。评估包括细胞毒性、致敏性、血液相容性、热原性、植入性、遗传毒性和致癌性等，以确保在人体中使用的安全性（美国食品和药物管理局，2020 年）。美国食品和药物管理局规定了与人体接触的生物材料/医疗器械可接受的标准和毒性阈限。应设计和优化生物材料的生物降解性，以促进组织的动态再生（Deshayes 和 Kasko，2013 年）。生物材料降解副产品必须无毒，最好能通过自然代谢途径分解和消除（Marin 等人，2020 年；Ratner，2011 年）。考虑干细胞移植中使用的生物材料的促炎机制至关重要，因为所有生物材料都有可能激活不利的FBR。因此，生物材料通常分为三大类--生物耐受性、生物活性和生物惰性。生物耐受性材料通过纤维层与宿主组织断开；生物活性材料通过化学或地形相互作用与宿主组织相互作用，而生物惰性材料与宿主组织没有直接的物理相互作用（希尔德布兰德，2013年；马林等人，2020年）。

另一个需要考虑的关键参数是支架的结构设计，它应为细胞提供一个适当的环境，以重建微观/宏观组织各向异性（克劳奇等人，2009年；杰尔等人，2009年；卡尔比卡尔等人，2021a）。工程生物材料结构应促进细胞迁移和血管化，同时提供一个具有所需配体密度的生物界面，以粘附移植和/或新招募的干细胞。生物材料结构和机械性能的工程设计相互交织，对于调整与生物学相关的精确生物力学至关重要，因为植入干细胞所经历的动态力在确定细胞命运方面发挥着重要作用（Gattazzo等人，2014年；Jansen等人，2015年）。最后，应考虑与生物材料制造相关的问题，包括制造复杂性、良好制造规范（GMP）、制造率、无菌性和成本效益（Abdeen和Saha，2017年；Greenberg-Worisek等人，2018年；Johnson和Procopio，2019年；Sanz-Nogués和O'Brien，2021年；Tarabah，2015年）。


设计生物材料的外在特性


考虑到原生基质龛的复杂性，工程生物材料构建物重现生物生化微环境是一个具有挑战性的命题，因为原生基质龛指示细胞行为，并引导自组织朝着所需的再生方向发展（Brassard和Lutolf，2019；Martino等人，2018；Prasadh等人，2020；Shinohara等人，2017；Voog和Jones，2010；Zhu等人，2019）。此外，生物材料构建体上的移植干细胞通过内在信号（转录因子和表观遗传调控）接收并生成各种生物生化线索。不过，这些内在信号也可能受到外在工程生物材料特性的影响。这些外在特征会积极调节决定再生结果的原生环境。

这种调节与伤口愈合的时间表、生物材料降解动态和移植干细胞的状态相一致（图1）。

通过改变生物材料加工条件中的各种参数，如分子量、成分、凝胶化、交联等，可以实现生物材料构建体的静态和动态生物物理特性（Avila et al、2021；Kharbikar 等人，2021a；Mitrousis 等人，2018；Qi 等人，2015；Shrestha 等人，2020；Thakur 等人，2016；Willerth 和 Sakiyama-Elbert，2019；Wong 等人，2004；Zhang 等人，2013；Zhao 等人，2021）。这些加工变量可用于制造具有大范围静态生物力学特性的生物材料构筑物，这些特性可模仿接受治疗的任何宿主组织的刚度和硬度。使用可发生水解降解的生物材料可达到所需的动态刚度和硬度，水解降解可将刚度和硬度降低到适当的模量，并随着时间的推移达到所需的生物物理提示。前进方向刚度和硬度的降低被认定为软化（Kapfer 等人，2011 年；Paul 等人，2018 年；Sadtler 等人，2016 年；Salta 等人，2010 年）。同样，反方向的动态硬度和刚度也被认定为硬化，可通过跨越所需时间尺度的懒交联来实现（Carver 等人，2016 年；Carver 和 Goldsmith，2013 年；Gattazzo 等人，2014 年；Kiang 等人，2013 年；Tanaka 等人，2020 年；Zadpoor，2017 年）。动态软化和硬化可以结合起来，实现可逆的生物力学，对生物材料结构的刚度和硬度进行双向控制。生物材料结构的粘弹性能进一步完善了动态生物力学。 通过使用不同强度的平衡反应，如疏水相互作用、静电相互作用和动态共价连接，可对这些粘弹性特性进行调整，从而实现可调的应力-应变松弛，这已被认为可调节干细胞的行为（Kharbikar等人，2021a）。人类间充质干细胞在具有与宿主组织相匹配的粘弹性的生物材料上培养时，可表达早期组织特异性系分化标记。例如，当生物材料构建物的模量接近脑组织的模量（ 0.1 − 1 kPa 0.1 − 1 kPa 0.1-1kPa0.1-1 \mathrm{kPa} ）时，就能观察到人间叶干细胞的神经元特异性分化。在具有肌肉模量（ 8 − 17 kPa 8 − 17 kPa 8-17kPa8-17 \mathrm{kPa} ）和类骨模量（25-40 kPa）的基质上培养人间叶干细胞，也能诱导其形成成肌和成骨系（Lee等人，2016；Li等人，2021a；Neuss等人，2011；Pittenger等人，2019；Sivasubramaniyan等人，2019；Yoon等人，2018）。肠道干细胞（ISCs）表现出 "是 "相关蛋白（YAP）活化，当最初坚硬的生物材料降解软化时，细胞经历的应力消散，从而发生器官生成（Chen和Guan，2018；Gjorevski和Ordóñez-Morán，2017）。基于 PNIPAA 的构建体显示出生理温度触发的二维和三维体积微环境硬化（Chen 和 Guan，2018 年；Ma 等人，2018 年；Rana 和 de La Hoz Siegler，2021 年）。化学刺激触发的蛋白质多聚化被用于创建机械循环生物材料构建物，这些构建物能够刺激人类间充质干细胞的转录重编程。 研究发现，在具有快速应力松弛的藻酸盐构建体上的人间叶干细胞显示出更强的扩散、增殖和成骨分化能力（Foight 等人，2019 年；Uto 等人，2020 年）。

静态和动态的生化特性可以为移植引入所需的特定生化因子，以维持和刺激特定的生化特性。

生物功能（Iacovacci 等人，2016 年；Li 等人，2021a；Muncie 和 Weaver，2018 年；Popa 和 Atanase，2022 年）。生物活性蛋白质、肽和小分子可以通过化学或物理方式在整个生物材料构筑物上或以特定模式拴住（Bertlein 等人，2017 年；de Sousa Araújo 等人，2021 年；Finbloom 等人，2021 年；Geng 等人，2021 年；Kharbikar 等人，2021a；Rivera 等人，2021 年）。可设计具有动态生化控制的生物材料结构，以实现生物功能的长期化。生物材料的生化装饰可通过使用可被细胞分泌的生物活性分子利用的反应手柄来实现（Bhardwaj 等人，2022 年；Chesmel 等人，1995 年；Quintana 等人，2018 年）。可逆生物功能化或固定化可用于再现动态双向信号传导。还可以通过限制扩散或亲和性相互作用来调节生物材料构建物的释放速率，从而实现可溶性生化呈现（Almeida 和 Bártolo，2014；Chesmel 等人，1995；Ekdahl 等人，2011；Puleo 和 Bizios，2009；Salta 等人，2010；Yu 等人，2011）。

从纳米到微米尺度的生物材料构建物界面拓扑特性，是调节干细胞行为的一些关键决定因素。设计的时空表面拓扑结构包括尺寸、形状、长度、宽度、间距、深度、粗糙度、润湿性和各向同性/各向异性几何排列，可强烈影响干细胞行为，如粘附、排列、生长和分化（Caldorera-Moore和Peppas，2009年；Primavera等人，2020年；Shapira等人，2014年）。纳米尺度地形结构的调控作用是由于它们通过整合素和其他粘附分子的聚集调节了病灶粘附（FA）的形成，从而改变了细胞骨架组织（Chen 等人，2014；Cimmino 等人，2018）。孔、槽、柱或凹坑形式的地形线索可通过各种纳米/微图案技术来创建（Curtis 等人，2001 年；Kharbikar 等人，2021a，2015 年；Kim 等人，2012 年；Le 等人，2019 年；Sun 等人，2018 年；Tsimbouri 等人，2014 年）。多种纳米/微观形貌的协同组合已被用于制造复杂的分层形貌特征，以模拟分子、细胞和组织层面的生物界面（Liu 等人，2016a；Miao 等人，2016；Zheng 等人，2020a）。在聚乳酸（PLGA）构建体上图案化的分层多尺度纳米/微凹槽改善了间充质干细胞的分化和粘附（Kim 等，2019；Miao 等，2016）。同样，体内的纵向纳米沟槽（200 纳米）显示神经丝的密度更高、更新更快、排列更整齐，从而改善了神经再生（Huang 等人，2015 年；Xue 等人，2021 年）。 此外，还探索了在生物材料构建物上对干细胞进行电、磁和光学调节（Chueng等人，2016年；Du等人，2017年；Gelmi和Schutt，2021年；Hofer和Lutolf，2021年；Höpner等人，2021年；Moysidou等人，2021年；Muzzio等人，2021年；Wang等人，2019年）。界面形貌和脉冲电位对干细胞的组合效应显示，心肌细胞和心脏成纤维细胞的增殖和分化得到了增强（Bloise 等人，2018 年；Thavandiran 等人，2013 年）。生物材料上的电位调节已被证明在hESC分化为传导性组织（如心脏和神经系组织）中发挥了重要作用（Tenreiro等人，2021年）。


生物制造--自上而下和自下而上


干细胞再生疗法的生物制造或生物制造涉及生物材料构建。这些生物材料构建物可再现三维时空的本地细胞和基质微环境，以指导干细胞的存活、命运和功能。生物材料构建物的制造大致遵循两种不同的方法：自上而下和自下而上（Abdeen和Saha，2017年；Ahn等人，2022年；Guzzi和Tibbitt，2020年；Nichol和Khademhosseini，2009年；Rainer等人，2012年；TiruvannamalaiAnnamalai等人，2014年；Zhang等人，2022年）。

自上而下的方法使用具有类似 ECM 结构的多孔支架结构，其中填充干细胞并灌注生物活性分子。支架的多孔性可望实现血管整合，确保营养和氧气供应。自下而上的方法使用模块化工程来创建复杂的微结构功能构件，然后用于创建复杂的组织（Nichol 和 Khademhosseini，2009 年；Vlahos 等人，2017 年）。常见的制造方法包括溶剂浇铸、气体发泡、颗粒浸出、相分离、冷冻干燥、生物打印、软光刻、光刻、立体光刻、激光烧结和添加剂光交联（Babbar 等人，2020 年；Gill 等人，2015 年；Kharbikar 等人，2021a，2015 年；Montero 等人，2020 年；Norman 和 Desai，2006 年；Rey 和 St-Pierre，2019 年；Baskapan 和 Callanan，2021 年）。其他重要方法包括封装、定向组装、自组装、微流体技术和无构筑物等均有报道（Bernards 等，2012；Cao 和 Desai，2020；Desai 和 Shea，2017；Ernst et al、2018；Farina 等人，2019；Finbloom 等人，2021；Kang 等人，2014；Kharbikar 等人，2021a；Mendelsohn 和 Desai，2010；Nyitray 等人，2014；Rivera 等人，2021；Schweicher 等人，2014）。据报道，上述一些制造方法既可采用自上而下的方法，也可采用自下而上的方法。

生物材料构建物主要以支架、微载体、微凝胶和微/宏观封装装置的形式制造，以实现植入后的自组织、再生和替代病变组织，并更好地扩大临床应用（Fischer等人，2020年；Lee等人，2021年；Patel等人，2021年；Shapira等人，2014年；Zhong等人，2021年）。生物反应器对于实现基于生物材料促进干细胞再生疗法的潜力尤为重要（DiStefano等人，2018年；Greuel等人，2019年；Mihara等人，2017年；Radisic等人，2008年）。生物材料支架-生物反应器系统应能产生调控信号的空间梯度并动态改变微环境。该系统还应能够实时监测细胞行为和反应。关于各种生物制造方法的详细讨论不在本综述范围之内。


生物材料促进干细胞移植的关键转化进展


生物功能材料的开发可为干细胞最佳环境的设计提供重要见解。从干细胞-生物材料相互作用和原生生物生化微环境中获得的知识，有助于确定相关的设计参数，使体内干细胞疗法取得更好的效果。我们介绍了最近在

生物材料促进心血管、脑/脊髓、眼科和胰腺组织的干细胞再生和修复疗法。表1重点列举了基于生物材料的干细胞再生策略的主要实例，这些方法具有促进、改善和支持组织功能的能力。


心血管再生


心血管疾病（CVDs）约占全球年发病率和死亡率的31%（Roth等人，2020年）。由于目前药物和手术干预的预后不佳，以及成熟心肌细胞的再生潜力有限，干细胞移植在再生和恢复心血管组织功能方面大有可为。然而，基于干细胞的临床试验显示，心肌和血管的功能恢复有限，主要原因是移植干细胞的存活率和保留率较低（Banerjee等人，2018年）。新兴的生物材料促进干细胞移植方法有望改善干细胞治疗的整体效果。

生物材料的生物化学和生物物理属性在促进干细胞移植用于心血管目的的有效性方面发挥着重要作用。值得注意的是，必须能够再现原生心脏微环境中的适当结构，并赋予其能够承受心脏收缩机制的机械特性。通过为移植细胞提供三维结构支架，不仅能大大提高细胞在目标部位的存留率，还能提供关键的物理线索，帮助干细胞分化为功能性心肌细胞（Segers和Lee，2011年）。机械硬度、纳米形貌结构、物理拉伸和各向异性模式都已证明能成功引导干细胞分化（莫欣德拉和德赛，2021年；西格斯和李，2011年）。蛋白质、生长因子、基因和微RNA（miRNA）也都被用来调节生化微环境，使其更有利于心脏修复（Li等人，2009年；PadinIruegas等人，2009年；Yang等人，2019b）。

为了修复梗死后受损的心肌并防止适应不良的左心室（LV）重塑，我们开发了一种基于动态、多细胞 4D 水凝胶的心脏结构。研究人员利用光束扫描立体光刻打印技术制造了一种生理适应性设计，该设计可模仿时空结构和相关生物生化特性（图 2A1）。在由甲基丙烯酸明胶（GelMA）和聚乙二醇二丙烯酸酯（PEGDA）组成的生物墨水中加入人诱导多能干细胞（hiPSC）心肌细胞（CMs）、人间充质基质细胞和人内皮细胞（hECs）的三元培养物，用于打印具有各向异性非线性微结构的4D心脏组织结构，以模仿心外膜纤维和周围血管网络。在啮齿动物模型中进行的活体评估显示，心肌细胞成熟、移植和血管化程度很高，具有良好的功能性收缩-舒张和电生理行为（Cui 等人，2020 年；图 2A2-2A6）。针对传统注射式细胞心肌成形术的缺点，还开发了另一种方法。研究人员开发了一种猪心肌 ECM 衍生的非血栓形成可注射支架，可通过微创导管手术进行输送，用于心肌梗死后的心脏修复。移植后分析

经皮经心内膜注射治疗的猪显示出极小的左心室负重塑、减少的梗塞纤维化和增加的心肌。经皮经心内膜注射治疗的梗死猪显示出良好的疗效，因为超声心动图显示治疗后心脏功能、心室容积和整体室壁运动评分显著改善（Huang 等人，2020 年）。

心脏再生疗法的临床转化一直受到给药难题的阻碍，如干细胞在移植部位的保留率低、生物制剂的半衰期短以及全身给药导致的不良脱靶效应。为了改善干细胞移植的整体再生效果，一种名为Therepi的多模式热塑性聚氨酯（TPU）心外膜装置应运而生。Therepi 装置封装了干细胞以及小分子和大分子，可直接在心外膜持续重复给药。利用心外膜储库反复局部给药心脏祖细胞和大分子，可提高射血分数、分数缩短率和搏动功（Whyte 等人，2018 年）。考虑到临床安全性和有效性，我们开发出了下一代液体驱动的可填充袋，用于向心脏微创递送细胞。这种设计无需进行更具创伤性的开胸手术，并可重复给药。这些小袋由一层覆盖膜、一层半透膜和一个可压缩的固体骨架结构组成，可通过两个小切口将细胞输送到心脏。在啮齿类心肌梗死模型中植入心包后，重新填充了间充质干细胞的小袋产生了更有利的治疗效果，包括更小的梗死面积、更大的梗死壁厚度和更多的存活心脏组织（Mei 等人，2021 年）。开发的另一项独特技术是基于与心脏基质细胞（CSCs）整合的微针（MN）贴片，以进一步改善干细胞的保留和整合。 利用微成型技术制造了聚乙烯醇（PVA）聚合物 MN，并将其应用于宿主心肌和治疗性 CSCs 之间的导管。这使得造血干细胞能向受损心肌分泌再生旁分泌因子并促进修复，同时移植补片也能通过相同的 MN 导管从心脏获得营养（图 2B1 和 2B2）。在大鼠心肌梗死模型中对 MN-CSC 补丁进行的评估显示，它能显著增强心脏功能、心肌生成、血管生成并减少瘢痕组织（Tang 等人，2018 年；图 2B3-2B6）。另外，为了改善血管生成和减少免疫反应，还开发了一种含有介孔二氧化硅纳米颗粒（MSNs）的可注射多孔醛封端 PEG 水凝胶基质，其中封装了 miRNA-21。这种可注射的水凝胶基质有助于将酸性 pH 值刺激响应型 miRNA-21 输送到治疗心肌梗死后的组织中。MSN/miRNA-21复合物通过抑制M1巨噬细胞极化为炎症表型，成功重塑了局部梗死心肌微环境。这种生物材料技术拯救了心肌细胞，促进了血管新生，并有效缩小了梗死面积（Li 等人，2021b）。


中枢神经系统再生


中枢神经系统（CNS）退行性疾病难以治愈，原因是神经再生能力和疾病或损伤部位的炎症微环境本身有限（GBD 2017 US Neurological Disorders Collaborators et al.）干细胞移植治疗中枢神经系统损伤和疾病一直受到限制

由于移植干细胞的存活率和存留率低、整合效率低、神经可塑性低和分化失控，而促炎性微环境又进一步加剧了移植干细胞的存活率和存留率（Badyra等人，2020年；He等人，2020年）。生物材料促进的干细胞移植可产生功能性神经组织，重建受损的神经回路，从而成功治疗神经系统疾病。

使用生物材料传递营养因子并为移植细胞提供物理提示，是成功的基于细胞的神经修复疗法的必要条件。基于扩散的蛋白质递送和蛋白质固定是以持续和/或局部方式实现适当时空信号的一些重要策略（Bruggeman et al.）在动物模型中，水凝胶联合递送 GDNF 和 BDNF 等因子已被证明可提高多巴胺能细胞的存活率，改善源自 hESC 的皮质祖细胞的分化和血管化（Moriarty 等人，2019 年；Nisbet 等人，2018 年）。同样，加入层粘连蛋白等 ECM 分子也能提高神经元的存活、粘附和分化能力（Somaa 等人，2017 年）。生物材料结构可进行调节，以提供适当的纤维排列、宽度和纤维间距。这种设计可实现最佳的神经细胞粘附性，提供轴突支持，并调节硬度以更好地匹配大脑的机械特性（Nisbet 等人，2009 年）。也有报告表明，细胞与水凝胶的共同传递可以促进细胞的存活和功能，同时减少宿主炎症（Zhong 等人，2010 年）。

一种名为合成基质辅助快速模板（SMART）组装的三维细胞组装方法的开发，为可能治疗 SCI 和创伤性脑损伤（TBI）铺平了道路。SMART 组装使用二维二氧化锰纳米片，将源自 hiPSC 的 NSCs（hiPSC-NSCs）快速组装成混合三维神经球（图 3A1 和 3A2）。这一策略在啮齿类 SCI 模型中显示了高效的体内存活、时空分布、分化和功能恢复（图 3A3 和 3A4）。SMART 神经球用于递送 Notch 抑制剂 N-[N-（3,5-二氟苯乙酰基）-L-丙氨酰]-S-苯甘氨酸 t-丁酯（DAPT）。成像研究表明，该疗法成功下调了与神经胶质生成相关的 Notch 信号通路。这在缓解局部炎症的同时，还增强了中枢神经系统疾病/损伤部位的神经发生和轴突延伸。它还能利用核磁共振成像对药物输送进行体内跟踪（Rathnam 等人，2021 年）。开发的另一种三维微尺度生物材料辅助干细胞移植技术可通过原位重编程神经元改善神经退行性功能障碍和中枢神经系统损伤。一种具有 "薄 "和 "厚 "双纤维拓扑结构的可调三维微拓扑电纺聚（去氨基酪氨酸乙酯碳酸酯）（pDTEc）聚合物支架在将iPSCs移植到有机海马脑切片中时，成功实现了原位神经元重编程。这种可注射的微尺度纤维支架被用作移植载体，并在移植后显示出神经元的生长、存活和电活动（Carlson 等人，2016 年）。 另一种基于生物材料的增强 SCI 细胞疗法疗效的策略是水凝胶辅助移植患者来源的许旺细胞 (SC)。开发了一种触变性物理交联工程重组蛋白（C7）和一种热致伸缩性多臂、PEG-PNIPAAm 共聚物与富含脯氨酸的肽 ( P ) ( P ) (P)(\mathrm{P}) 共聚的水凝胶，这种水凝胶被称为用于注射封装和长期给药（SHIELD）的剪切稀化水凝胶（图 3B1

和 3B2）。其物理特性旨在模拟 SCI 病变处神经组织的硬度。SHIELD 在移植后显示出极佳的 SC 空间分布，同时减少了囊腔化和内源性组织中神经元的损失。在颈椎挫伤啮齿动物模型中，它还显示出前肢力量和协调性的大幅提高（Marquardt 等人，2020 年；图 3B3 和 3B4）。另一种生物材料平台的开发是为了协调严重创伤性脑损伤后大脑的大规模慢性结构和功能修复。硫酸软骨素工程（eCS）基质负载有神经营养因子成纤维细胞生长因子 2（FGF-2）和 BDNF，被植入创伤性脑损伤和中风后的皮质内区域。事实证明，这些生物材料构建物通过促进慢性神经发生和神经可塑性，成功实现了脑组织复杂结构和功能的修复。它增强了内源性神经干细胞的增殖和神经营养因子的表达，从而有效缓解了创伤性脑损伤后的显著体积损失，改善了血管密度和抓握功能的恢复（Latchoumane 等人，2021 年）。它还推进了我们对生物材料、细胞与微环境相互作用的动态及其对干性、自我更新、血统承诺、细胞生理学和新陈代谢的影响的了解。为改善轴突再生开发了一种生物材料促进多细胞干细胞移植平台。在脊髓损伤啮齿动物模型中，使用多通道PLGA支架将活化的自体干细胞和骨髓间充质干细胞共同移植到横断缝隙中。 这一策略随后表现出明显的神经发生和运动功能恢复，神经纤维束粗壮，具有成熟的髓鞘和正常的电生理学（Yang 等人，2017 年）。

另一项重大进展是设计了一种多功能水凝胶，以促进 NSCs 的高效成熟和神经再生，从而治疗 SCI。我们设计了一种名为 hNSC-HYDROSAP 的合成生物可吸收 SAP 水凝胶，以支持人类 NSC（hNSC）在三维无血清条件下分化。在 SCI 啮齿动物模型中，hNSC-HYDROSAP 可改善行为恢复并减少神经胶质疤痕的形成（Marchini 等人，2019 年）。最后，另一项研究使用了一种光致伸缩性触变自愈合可注射水凝胶，为轴突再生提供神经保护蛋白。光感受器（PR）His6-CarHC 蛋白被装配到一个宏观的光致伸缩性 Zn 2 + Zn 2 + Zn^(2+)\mathrm{Zn}^{2+} 配位水凝胶系统中。利用金属/His6-标签与腺苷钴胺（AdoB12）的相互作用实现了寡聚。这种生物材料配方旨在释放具有神经保护作用的白血病抑制因子（LIF），从而提高了啮齿动物体内神经元的存活率和轴突再生能力（Jiang 等人，2020 年）。

 眼球再生


疾病、外伤或衰老会导致人眼特定组织发生病理变化，从而导致视力衰退或丧失。例如老年黄斑变性（AMD）、角膜瘢痕、青光眼和遗传性营养不良。超过2.85亿人患有视力障碍，其中 13.7 % 13.7 % 13.7%13.7 \% 是盲人， 86.3 % 86.3 % 86.3%86.3 \% 患有渐进性视力丧失（He等人，2020年）。干细胞移植的出现，如眼睑上皮干细胞（LESCs）、ESCs、间充质干细胞和iPSCs，为修复再生、稳定和增强眼球前部和后部的功能开辟了新途径。

眼球后段（米德等人，2015年）。然而，传统干细胞移植的有效性一直受到活力低、保持力差、过度增殖、缺氧和纤维化等问题的阻碍（Caras等人，2021年；Rama等人，2010年）。

针对退行性眼疾，目前正在开发以干细胞为基础的疗法，并结合生物材料和生物活性分子，以应对与干细胞移植相关的一些挑战。生物材料策略可提供有价值的生物生化线索，更好地模拟眼组织的原生生理特性，如布鲁氏膜、基质和视网膜（Nair等人，2021年）。由 ECM 蛋白质（如胶原蛋白 I）制成的支架具有类似于原生布鲁氏膜的纳米纤维结构，可支持 RPE 细胞的附着和形态（Warnke 等人，2013 年）。表面形貌对细胞行为也有重大影响，包括排列、增殖和蛋白质表达（Mahdavi 等人，2020 年）。生化线索与材料支架的结合增加了人类视网膜祖细胞的粘附性，减少了过度增殖，并诱导分化为 PR 表型（Lawley 等人，2015 年）。然而，天然支架的缺点是机械强度差、降解速度快。合成生物材料可以克服这些局限性，由于其惰性更强，可能有利于减少植入后潜在的免疫原反应（Christiansen 等人，2012 年）。由于生物材料促进干细胞移植仍是一个活跃的研究领域，一些生物材料与干细胞结合的研究取得了不同程度的成功。例如，使用胶原蛋白、PLGA、PLLA、明胶或布鲁氏膜移植视网膜色素上皮（RPE）治疗老年性痴呆症，或使用播种有LESCs的羊膜治疗角膜损伤（Jemni-Damer等人，2020年；Williams等人，2018年）。 在本节中，我们将讨论用于眼组织再生和修复的生物功能材料的最新发展。

角膜组织的无血管环境限制了其再生潜力。受伤角膜中的促炎症级联通过诱导基质凋亡和肌成纤维细胞过度产生 ECM，导致纤维化，从而进一步加重了损伤。纤维化反应由白细胞介素 1（IL-1）、肿瘤坏死因子α（TNF- α α alpha\alpha ）和 TGF- β β beta\beta 等细胞因子以及中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞的募集介导，从而促进炎症。虽然利用了 ECM 的免疫调节能力，但还是开发出了一种微细和超细猪膀胱基质（UBM）支架。UBM 基质支架通过招募 CD4 + + ^(+){ }^{+} TH2 辅助 T 细胞，成功促进了抗炎 2 型免疫反应。这增加了IL-4的产生，减少了角膜基质细胞向α-平滑肌肌动蛋白阳性（aSMA + + ^(+){ }^{+} ）肌成纤维细胞的分化。因此，在啮齿动物角膜伤口模型中，UBM 创造了一种促进再生和修复的微环境，从而导致角膜再生、减少角膜雾化并减轻瘢痕（Wang 等人，2021a）。另一种方法侧重于 RPE 的再生，以治疗视网膜色素变性（RP）等退行性视网膜疾病。在啮齿动物模型中，将 hESC 衍生的 RPE 细胞片移植到 hAM 支架上可提高视力、视网膜电生理学、形态学和 PR 的存活率（图 4A3-4A5）。此外，hESC-RPE-hAM 支架还能恢复脉络膜受损的布鲁氏膜--这是老年性黄斑变性常见的损伤部位--从而为治疗老年性黄斑变性开辟了一条途径、

Bietti 角膜营养不良症（BCD）和其他眼部变性疾病（M'Barek 等人，2017 年）。

另一项重要发展是生物仿真角膜和生物合成角膜作为供体角膜的替代品。生物合成角膜是利用重组人胶原蛋白开发的，使用乙基（二甲基氨基丙基）碳二亚胺 N-羟基琥珀酰亚胺（EDCNHS）偶联交联，然后成型。生物合成角膜被植入角膜变形的人类患者体内，并对其进行为期两年的监测。患者植入的生物合成角膜通过基质细胞在植入界面的募集得到了稳定的固定，没有出现排斥反应，也没有观察到周边或中央血管的形成。这种策略显示了泪膜辅助的氧气和营养补充，并减少了观察到的感染。在生物合成角膜上观察到了成功的再上皮化和神经恢复，恢复了对机械刺激的敏感性，这对保护眼睛免受损伤至关重要。生物合成角膜能够对切除的角膜组织进行内源性再生修复，而无需使用供体人类角膜组织（Fagerholm 等人，2010 年）。

视网膜组织替代品也正在取得重大进展。成人人类 RPE 干细胞（hRPESC）衍生的 RPE 在多孔聚对苯二甲酸乙二醇酯（PET）聚合物基底上生长并极化，以获得与原生 RPE 相似的结构（图 4B1）。这些构建体被成功移植到视网膜下，并改善了神经视网膜的健康和 hRPESC 衍生 RPE 的极性。此外，它还防止了不受控制的细胞增殖，并且不会诱发免疫反应（图 4B2-4B4）。这种方法为新的生物材料辅助干细胞移植治疗AMD铺平了道路（Stanzel等人，2014年）。例如，一种三维聚（甘油癸二酸酯）（PGS）生物材料支架被开发出来，用于治疗严重的PR变性和遗传性视网膜病变（IRD）的后期阶段。通过聚合物微成型技术制造出了具有与视网膜相匹配机械性能的三维 PGS 支架，并将其用于移植源自人类 PSC 的 PR。利用这种方法，在啮齿动物模型中实现了多层、多细胞的高密度 PR 置换（Lee 等人，2021 年）。同样，还开发了负载临床级 iPSC-RPE 细胞的 PLGA 支架，用于治疗干性和湿性老年性黄斑变性。PLGA 支架负载了自体 iPSC 衍生的 RPE，并进行了视网膜下移植。它显著改善了啮齿动物和猪 AMD 模型中 RPE 的整合和功能（Salas 等人，2021 年）。基于生物材料的内源性基因修饰技术是治疗视网膜变性，尤其是 RP 的关键技术。 CK30PEG-TAT gDNA NPs 具有全长的视网膜视蛋白基因组形式（gRho）和所有内源调控元件，包括内源启动子、增强子、抑制子和内含子，被转导到原代视网膜细胞中。结果表明，该方法成功地在结构和功能上挽救了视网膜视蛋白基因敲除（RKO）小鼠的视网膜视蛋白（Zheng 等人，2020b）。生物材料微组织干预的开发是为了治疗严重影响视力的眼表结膜疾病（OSCDs）。其中一种方法将结膜干细胞（CjSC）扩增策略与数字光处理（DLP）生物打印明胶甲基丙烯酰注射支架相结合。生物打印的CjSC-水凝胶微组织被输送到球结膜上皮，增强了CjSC的活力、更新和分化为结膜上皮细胞。它进一步显示出作为治疗眼部卡他性丘疹病等疾病的平台的巨大潜力、

Stevens-Johnson综合症和中毒性表皮坏死症（Zhong等人，2021年）。含有干细胞外泌体的支架也被用于组织再生，包括眼部组织。将干细胞衍生的外泌体加载到热敏水凝胶上，用于角膜上皮和基质的治疗和再生。含有miR-432-5p的iPSC-间充质干细胞衍生外泌体被持续释放到含有角膜基质干细胞的热敏壳聚糖水凝胶（CHI水凝胶）中，以调节胶原蛋白的合成。这种生物材料通过抑制转运相关膜蛋白2（TRAM2）来避免ECM的沉积。这种多管齐下的方法减少了疤痕组织的形成，加速了角膜愈合（Tang 等人，2022 年）。

 β细胞再生


胰腺由外分泌和内分泌两部分组成。胰腺炎和胰腺癌影响外分泌胰腺，而糖尿病（DM）和神经内分泌癌症则影响内分泌胰腺。外分泌胰腺具有出色的内在再生能力，而相反，成人内分泌胰岛的再生能力有限，导致大量β细胞丢失，尤其是在自身免疫性 1 型糖尿病（T1D）中。糖尿病影响着全球超过 4.22 亿人，可导致危及生命的微血管、大血管和神经系统疾病（Lin 等人，2020 年；Mobasseri 等人，2020 年）。干细胞衍生β细胞移植是恢复内分泌组织功能和治疗 T1D 的一种有前途的方法。然而，由于缺乏合适的原生微环境、稳健的血管以及细胞-细胞/细胞-ECM 相互作用的破坏，导致营养缺乏、缺氧、不良免疫反应和纤维化。这些挑战导致基于干细胞的糖尿病疗法的广泛应用受到限制（Desai和Tang，2018年；Kerper等人，2021年；Sneddon等人，2018年）。

多年来，已开发出多种生物材料促进干细胞移植的方法来应对这些挑战，包括微/宏观封装免疫保护装置、血管前化装置、三维支架和氧气释放生物材料。通过这些生物材料策略，有机会提供生物生化信号，以提高细胞活力，防止宿主免疫反应，并实现营养物质和氧气的充分传输。生物材料联合递送小分子、细胞因子、趋化因子和免疫调节分子可能有助于延长细胞存活期、保护细胞功能并最大限度地减少免疫反应（Chendke 等人，2019 年；Coronel 等人，2020 年；Liu 等人，2016b）。通过模仿胰腺组织微观结构的微图案胶原蛋白片对胰腺细胞功能进行表面拓扑调控，可改善细胞的小岛状簇组织和胰岛素分泌水平（Seo 等人，2020 年）。重要的是，适当选择惰性生物材料、使用的尺寸尺度、表面改性和孔隙率都能最大限度地减少宿主对植入装置的免疫反应。孔径最小化可防止抗体和免疫细胞与封装细胞发生不良相互作用，并影响巨噬细胞的伸长和表型向促进愈合表型的转变（Tylek 等人，2020 年）。在此，我们讨论了生物材料辅助干细胞移植技术用于β细胞替代的最新进展。

用于胰岛移植的微囊化装置（MEDs）可以建立物理免疫屏障，阻止免疫细胞对移植胰岛的攻击。尽管如此，封装系统仍存在固有的挑战，如细胞装载能力有限且拥挤、葡萄糖传感响应动态缓慢，以及依赖扩散动力学导致胰岛素释放不良等。为了克服这一挑战，我们在 MED 中加入了对流营养输送技术，并将传统的平面几何形状改为三维聚合物胶囊几何形状，以构建对流增强型 MED（ceMED）。这一设计变更有助于成倍提高负载能力、增强细胞活力并改善葡萄糖平衡。在免疫功能健全的糖尿病啮齿动物模型中使用 ceMED 移植β细胞，结果表明，血管依赖性改善了葡萄糖刺激的胰岛素反应、糖尿病矫正和 FBR 降低（Yang 等人，2021 年）。为了进一步解决封装干细胞营养获取受限的难题，我们设计了一种替代方法，在MEDs内部加入内部营养库。MEDs 的设计包含内部零阶整体丙氨酸和谷氨酰胺隔室，由聚己内酯（PCL）聚合物制成。氨基酸储库的加入使氨基酸能够供应给封装的胰岛，并提高了在血管不发达的皮下空间营养限制条件下胰岛素分泌β样细胞的存活率（Chendke 等人，2019 年）。

目前已开发出几种基于生物材料的技术，用于调节移植干细胞衍生β细胞的局部免疫系统。例如，合成了免疫抑制性混合藻酸盐外泌体（脐带间充质干细胞衍生的XO）微胶囊（AlgXO），并将其用于胰岛封装。AlgXO 胶囊释放的 XO 通过干扰 NF-кB 通路抑制了促炎性巨噬细胞，从而成功地减轻了局部免疫微环境。在免疫功能正常的 T1D 啮齿动物模型中成功实现了 AlgXO 包裹的小鼠的长期异种移植，降低了炎症反应，提高了功能表现（Mohammadi 等人，2021 年）。在实现异种移植的一项重要进展中，成功展示了一种多层纳米微囊方法。新生儿猪源性胰岛被微囊包裹在抗氧化剂单宁酸和聚 N-乙烯基吡咯烷酮（PVPON）的纳米胰岛素多层膜中，在啮齿动物模型中，这种微囊既能维持正常血糖，又能减少促炎性先天性免疫反应（Barra 等人，2021 年）。

另一项技术开发将生物组件与电子系统连接起来，建立了电能细胞胰岛素释放系统（egCIRS）（图5A1和5A2）。干细胞衍生β细胞与电子设备之间的生物电子接口可直接控制胰岛素释放，以恢复优生血糖。egCIRS 利用细胞新陈代谢与电子设备之间的电动互操作性，触发受控囊泡胰岛素释放。这是通过电调节膜极化，使β细胞（电 β β beta\beta 细胞）上的钙和钾通道异位表达来实现的。封装在该装置中的工程化电子 β β beta\beta 细胞证明了无线电刺激囊泡胰岛素释放的潜力，可在 T1D 啮齿动物模型中减轻餐后高血糖症状，与移植人类胰岛的效果相当（Krawczyk 等人，2020 年；图 5A3 和 5A4）。

为了确保封装的β细胞获得充足的氧，人们还开发了一些方法来解决缺血条件下由于放置在血管不发达的微环境中而导致的氧气被动扩散受限的问题 ( O 2 ) O 2 (O_(2))\left(\mathrm{O}_{2}\right) 。我们使用聚偏二氟乙烯-六氟丙烯（PVDF-HFP）聚合物制造了一种名为 "胰岛构建物快速充氧网络（SONIC）"的充气支架，它模仿了黄粉虫的天然气相气管 O 2 O 2 O_(2)\mathrm{O}_{2} 输送系统（图5B1）。SONIC支架系统设计克服了 O 2 O 2 O_(2)\mathrm{O}_{2} 扩散的距离限制，其 O 2 O 2 O_(2)\mathrm{O}_{2} 扩散率是水凝胶的10,000倍。它在糖尿病免疫功能健全的啮齿动物模型中显示出疗效和胰岛存活率（Wang 等，2021b；图 5B2-5B5）。

 结论与展望


生物材料在再生医学中的重要性日益明显。生物材料可以定制，以提供再生所需的生物物理和生物化学线索。生物材料还可用于进一步了解细胞与微环境的相互作用及其对干性、自我更新、血统承诺、细胞生理学和新陈代谢的影响（Abdeen and Saha, 2017; Chai and Leong, 2007）。换句话说，生物材料可用来为干细胞创造一个更好的家园。

虽然目前的策略主要侧重于引入单一生物材料成分，但具有协同效应的组合生物材料策略可改善干细胞移植的结果。应设计具有独立细胞行为的多功能生物材料，以调节干细胞更新、分化和功能表现等行为的协调序列（Brassard和Lutolf，2019；Guilak等人，2009；Li等人，2021c；Perestrelo等人，2018；Sharma等人，2019b；Vunjak-Novakovic和Scadden，2011；Xia和Izpisua Belmonte，2019）。开发可有效融入免疫功能健全的宿主体内的长期功能性多细胞生物材料构建体仍然是一项巨大的挑战。虽然最近出现了同时调节再生反应两到三个方面的策略，但还需要做更多的工作来调节细胞内（生长、功能）和细胞外（免疫原性、力学）因素。组合生物材料是创造更有效再生疗法的下一个前沿领域。

监管途径是利用生物材料工程干细胞移植作为可行再生疗法所面临的另一项挑战。在美国，器械、药物和生物产品都受到不同法规的管制。因此，生物/器械组合产品，如干细胞/生物材料策略，需要特别的监管考虑，以确保组成部件和组合产品都有足够的质量、安全性和有效性。美国食品和药物管理局的组合产品办公室（OCP）负责指定一个主要机构中心，由其牵头对特定组合产品进行审查和监管（George，2019年；美国食品和药物管理局，2006年）。产品牵头中心（即器械与放射卫生中心、生物制品评估与研究中心和药物评估与研究中心）的分配根据以下因素确定

评估哪种成分是最终复方产品的主要作用模式（PMOA）。PMOA被定义为 "组合产品的单一作用模式，它提供了组合产品最重要的治疗作用"（eCFR，2017）。在适当的情况下，牵头中心通常会与其他机构合作，评估为监管提交的信息（George，2019；美国食品和药物管理局，2006；美国政府，2022）。鉴于可能的组合产品种类繁多，而且器械和生物制剂通常根据不同的法规进行开发和生产，因此可以理解的是，并不存在可准确适用于所有组合产品的黄金标准开发方法和监管指南。因此，需要对现有指南进行调整，以充分满足每种独特组合产品的监管要求。虽然生物材料工程干细胞策略可能需要大量的监管考虑，但一些创新计划，如美国的突破性疗法和再生医学高级疗法指定、欧盟的PRIME倡议和日本的Sakigake指定，正在开发中，使患者能够获得实验性再生药物（Cogle等人，2003年；Prestwich等人，2012年；Qiu等人，2020年）。最后，任何以细胞为基础的战略都必须考虑大规模临床转化的可及性和可负担性问题。克服这些限制有望彻底改变再生医学，满足我们对异体器官移植替代品的迫切需要。

 致谢


B.N.K.和P.M.参与了这项工作，T.A.D.提供了指导并编辑了手稿。这项工作部分得到了 JDRF、CIRM（美国，DISC2-09559）和 NIH（美国，T32GM008155 和 R01HL137209）的资助。B.N.K.得到了糖尿病研究联盟（美国，A135548）的资助。P.M. 由美国国立卫生研究院（美国，R01HL137209）和美国心脏协会（美国，18PRE34030271）资助。

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图 1.生物材料促进干细胞移植，利用工程生物生化特性促进组织再生。

(A) 生物材料重塑的微环境提供了重要而复杂的生物生理化学线索，以保持干性、指导分化、促进重编程、操纵基因组和表观基因组特征，并选择功能表型，同时在再生和修复过程中决定干细胞的命运。

(B) 注射或移植干细胞的最佳生物材料给药方法，可通过允许移植细胞和宿主细胞的迁移，改善细胞的保留和与宿主组织的整合。生物材料的固有特性（生物惰性、生物稳定性、生物相容性、生物相容性、生物相容性、生物相容性、生物相容性、生物相容性、生物相容性、生物相容性

生物活性和生物耐受性）和工程外在生物活性特性，包括生物物理特性（孔隙度、压力、弹性、力、地形等）、生物化学特性（激素、细胞因子、肽、生长因子和免疫调节剂）和物理化学特性（亲水性、温度、pH 值、氧气、营养物质等）。材料的生化（激素、细胞因子、肽、生长因子和免疫调节剂）和理化（亲水性、温度、pH 值、氧气、营养物质、电荷、光和磁场）特性可保护移植后的干细胞免受压力、缺氧、饥饿和免疫攻击，从而促进移植体的长期存活和维持。(C和D）优化设计的生物材料结构应具备动态特性，与植入后组织再生的不同阶段密切配合。将材料特性（包括水化、降解、体积侵蚀、质量损失和新陈代谢）的适当时间尺度与再生和修复过程相匹配，有利于促进组织再生，并使新组织在替代受损宿主组织的同时，取代支架最初提供的功能。

图 2.应用于心血管领域的生物材料促进干细胞再生疗法

(A) (A1) 4D 生物材料补片的工程设计具有更强的生物力学特性，采用可拉伸结构以适应舒张期和收缩期心脏组织曲率的变化。(A2-A4)在缺血再灌注心肌梗死啮齿动物模型中体内植入 4D 补丁，结果表明在第 3 周时补片上的心肌细胞大量移植。比例尺， 100 μ m 100 μ m 100 mum100 \mu \mathrm{~m} 。(A5) a -actinin（绿色）和人特异性 CD31（红色）的免疫染色显示 4 个月后补片的细胞化。比例尺， 50 μ m 50 μ m 50 mum50 \mu \mathrm{~m} 。(A6）von Willebrand因子染色的定量显示，从10周到4个月，补片的血管化程度有所提高。数据以平均值 ± SD , ∗ p < 0.05 ± SD , ∗ p < 0.05 +-SD,^(**)p < 0.05\pm \mathrm{SD},{ }^{*} \mathrm{p}<0.05 和 ∗ ∗ p ∗ ∗ p ^(****)p{ }^{* *} \mathrm{p} < 0.01 < 0.01 < 0.01<0.01 表示（Cui 等人，2020）。

(B）（B1）微针（MN）补片与心脏基质细胞（CSCs）结合是心肌梗死后心脏再生的一种有前途的策略。(B2）DiO标记的CSCS（绿色）表明细胞成功结合到MN补片（红色）上。比例尺，500 μ m μ m mum\mu \mathrm{m} 。(B3和B4）在急性心肌梗死的猪模型中使用MN贴片治疗，可在48小时后改善射血分数和骨折缩短率。数据以均值 ± SD ± SD +-SD\pm \mathrm{SD} 表示，*p < 0.05 < 0.05 < 0.05<0.05 和 ∗ ∗ ∗ ∗ ^(****){ }^{* *} < 0.01。(B5和B6）免疫染色显示，在接受MN-造血干细胞治疗的MI后大鼠心脏中，增殖的心肌细胞和血管增多。数据以均数 ± ± +-\pm SD表示，*p < 0.05。比例尺， 200 μ m 200 μ m 200 mum200 \mu \mathrm{~m} （Tang 等人，2018）。图经授权转载。



图 3.应用于中枢神经系统的生物材料促进干细胞再生疗法。

(A）（A1和A2）开发SMART球体是为了改善细胞-细胞和细胞-基质之间的相互作用，实现药物的可控释放，以增强移植干细胞在体内的神经元分化，从而促进SCI模型的功能恢复。(A3）注射SMART神经球（由NSCs组装而成的球体）可实现干细胞长期存活和神经元分化，同时减少胶质疤痕，并在注射后1个月实现功能恢复。数据以平均值 ± ± +-\pm SEM、 ∗ p < 0.05 ∗ p < 0.05 ^(**)p < 0.05{ }^{*} \mathrm{p}<0.05 和 ∗ ∗ ∗ ∗ ^(****){ }^{* *} p < < << 0.01表示。(A4) 使用 SMART 神经球治疗后，1 个月的恢复速度更快

根据巴索小鼠量表（BMS）评分。数据以平均值 ± ± +-\pm SEM 表示，*p < 0.05（Rathnam 等人，2021 年）。

(B）（B1 和 B2）SHIELD 是一种可注射的剪切稀化水凝胶，其设计目的是通过加入细胞粘附配体以及利用自愈合和触变特性来提高细胞移植后的存活率和接种率。(B3）对脊髓切片的病变区域和周围区域进行免疫染色定量，结果显示，与只接受损伤治疗的对照组相比，使用SHIELD中的许旺细胞（SCs）治疗的动物体内泛巨噬细胞标记物ED1显著减少，而小胶质细胞标记物Iba1和血管标记物番茄凝集素在各组之间没有观察到显著差异。数据以均数 ± ± +-\pm SEM表示，*p < 0.05 < 0.05 < 0.05<0.05 。(B4)4周后，SHIELD给药SCs处理的动物前肢协调性显著提高，这是由水平阶梯行走测试中失步百分比的降低所衡量的。数据以平均值 ± ± +-\pm SEM表示，*p < 0.05 < 0.05 < 0.05<0.05 和 $ p = 0.970 $ p = 0.970 $p=0.970\$ p=0.970 为受伤前与SHIELD中4周SCs的比较（Marquardt等人，2020年）。图经授权转载。

图 4.基于生物材料的干细胞眼组织再生疗法 (A) (A1) 通过注射将组织工程人胚胎干细胞衍生的视网膜色素上皮（hESC-RPE）细胞片引入眼部视网膜下间隙的移植策略，同时保持 hESC-RPE 细胞片的极性。(A2）组织构建物的免疫染色显示了单层中 hESC-RPE 细胞的组织（TYRP1 = 红色，DAPI/细胞核 = 蓝色）。比例尺， 50 μ m 50 μ m 50 mum50 \mu \mathrm{~m} 。(A3）视动试验表明，在移植后不同时间点（ ( 4 , 6 4 , 6 (4,6:}\left(4,6\right. 和13周），用移植的hESC-RPE细胞单层治疗比假治疗显著提高视力。数据以平均值 ± ± +-\pm SEM、 ∗ ∗ ^(**){ }^{*} p < 0.05 , ∗ ∗ < 0.05 , ∗ ∗ < 0.05,^(****)<0.05,{ }^{* *} p < 0.01 < 0.01 < 0.01<0.01 和 ∗ ∗ ∗ ∗ ∗ ∗ ^(******){ }^{* * *} p 0.001表示。(A4）用 hESC-RPE 细胞片治疗的大鼠核外层（ONL）厚度增加。数据以平均值 ± ± +-\pm SEM、 ∗ p < 0.05 ∗ p < 0.05 ^(**)p < 0.05{ }^{*} \mathrm{p}<0.05 和 ∗ ∗ p < 0.01 ∗ ∗ p < 0.01 ^(****)p < 0.01{ }^{* *} \mathrm{p}<0.01 表示。(A5）组织学分析证实，与 hESC-RPE 细胞悬浮液相比，移植 hESC-RPE 细胞片后，大鼠眼中保留了更多的感光细胞核。比例尺， 50 μ m 50 μ m 50 mum50 \mu \mathrm{~m} （M'Barek 等人，2017 年）。(B）（B1）生长在PET膜上的人RPE干细胞衍生RPE单层正在评估其作为细胞替代疗法治疗老年性黄斑变性的潜力。(B2）1周后，在植入中心观察到视网膜组织脱落，但在随后的时间点上保持稳定，这表明hRPE异种移植物未来仍面临挑战。比例尺， 200 μ m 200 μ m 200 mum200 \mu \mathrm{~m} （第 1-3 行）和 250 μ m 250 μ m 250 mum250 \mu \mathrm{~m} （第 4 行）。(B3) 人类特异性标记物 SC121（红色）的免疫染色证实，人类 RPE 单层在视网膜下存活了 1 个月，尽管 SC121 与顶端的成本染色（红色）也证实了这一点。

膜标记物 MCT1 和 ezrin（分别为左上角和右上角）（绿色）证实 RPE 仍处于极化状态。Ki67、磷酸组蛋白 H3 和 caspase-3 的缺失（底部，分别从左到右）表明既没有增殖也没有凋亡。(B4) TEM 成像显示 PET 载体上有极化的胎儿和成人 hRPE 细胞。比例尺， 2 μ m 2 μ m 2mum2 \mu \mathrm{~m} 。内页比例尺， 0.2 μ m 0.2 μ m 0.2 mum0.2 \mu \mathrm{~m} （Stanzel 等人，2014 年）。图经授权转载。
 作者手稿

图 5.生物材料促进的基于干细胞的胰腺组织再生疗法（A）（A1和A2）采用无线电刺激生物电子装置内的工程电敏感β细胞（电 β β beta\beta 细胞）的策略，实现了对细胞释放胰岛素的电能控制，可用于1型糖尿病治疗。生物电子装置植入小鼠皮下，而电场发生器则提供必要的无线能量传输。(A3）电 β β beta\beta 细胞在电刺激胰岛素缺乏的1型糖尿病小鼠后重新建立了餐后葡萄糖代谢并实现了快速水泡分泌。数据以平均值 ± ± +-\pm SEM、 ∗ p < 0.05 , ∗ ∗ p < 0.01 ∗ p < 0.05 , ∗ ∗ p < 0.01 ^(**)p < 0.05,^(****)p < 0.01{ }^{*} \mathrm{p}<0.05,{ }^{* *} \mathrm{p}<0.01 和 ∗ ∗ ∗ p < 0.001 ∗ ∗ ∗ p < 0.001 ^(******)p < 0.001{ }^{* * *} \mathrm{p}<0.001 表示。(A4）此外，研究还发现，电刺激后血糖水平可迅速恢复到正常血糖水平，并且可长期控制血糖而不会出现低血糖。数据以平均值 ± ± +-\pm SEM、 ∗ ∗ ^(**){ }^{*} p < 0.05 , ∗ ∗ p < 0.01 < 0.05 , ∗ ∗ p < 0.01 < 0.05,^(****)p < 0.01<0.05,{ }^{* *} \mathrm{p}<0.01 和 ∗ ∗ ∗ p < 0.001 ∗ ∗ ∗ p < 0.001 ^(******)p < 0.001{ }^{* * *} \mathrm{p}<0.001 表示（Krawczyk 等人，2020 年）。

(B）（B1）受黄粉虫气管系统的启发，一种名为 SONIC 的新型仿生支架设计利用连续的空气通道改善细胞封装系统内的氧气扩散性。(B2）糖尿病 C57BL/6 小鼠植入带有大鼠胰岛的 SONIC 装置后，血糖读数得到了长期控制，持续时间长达 6 个月，直至装置取出，血糖水平恢复到高血糖状态。所示为单个装置数据， ∗ ∗ ∗ ∗ ∗ ∗ ∗ ∗ ^(********){ }^{* * * *} <0.0001。(B3) 胰岛素（绿色）和胰高血糖素（红色）的组织学评估和免疫染色证实了胰岛的活力和功能

在第 60 天从回收装置中的细胞中提取。比例尺， 200 μ m 200 μ m 200 mum200 \mu \mathrm{~m} （左）和 100 μ m 100 μ m 100 mum100 \mu \mathrm{~m} （右）。(B4) 移植后第 180 天进行了腹腔内葡萄糖耐量试验，结果显示使用 SONIC 装置治疗的动物的血糖情况与健康小鼠相似，血糖水平在 2 小时内恢复到正常血糖水平。数据以均值 ± SD , ∗ ∗ ∗ ∗ ± SD , ∗ ∗ ∗ ∗ +-SD,********\pm \mathrm{SD}, * * * * p 0.0001表示（糖尿病小鼠与SONIC装置处理过的小鼠、糖尿病小鼠与健康小鼠、对照装置处理过的小鼠与SONIC装置处理过的小鼠、对照装置处理过的小鼠与健康小鼠）。(B5）组织学证实，纤维化区域附近的小鼠仍然健康，并证实了纤维化计算模拟的结果，即对照装置缺氧，小鼠胰岛坏死程度高，而SONIC装置在整个植入过程中氧气充足。比例尺， 200 μ m 200 μ m 200 mum200 \mu \mathrm{~m} （Wang等，2021b）。图经授权转载。
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 目标  技术/平台
工程生物材料和细胞		  优点和成果  参考资料

模板化（SMART）神经球
 设计注射凝胶
由 C7 蛋白、用富脯氨酸肽修饰的 8 臂 PEG 聚合物和 PNIPAAm 制成的用于许旺细胞移植的可注射封装和长期给药的剪切稀化水凝胶 (SHIELD)
提高许旺细胞的存活率和保留率，显著改善内源组织内的空间分布，减少囊腔化和神经元损失，并大幅增强前肢力量和协调性		  (马夸特等人，2020 年）。
 糖材料植入物
含有脑源性神经营养因子 (BDNF) 和成纤维细胞生长因子 2 (FGF-2) 的细胞工程硫酸软骨素 (eCS) 基质
加速慢性严重创伤性脑损伤患者的细胞修复和粗大运动功能恢复，增强容积血管化、活动调节细胞骨架 (Arc) 蛋白表达和韧带周围的感觉运动连通性
(拉秋曼等人，2021 年）
 沃顿果冻
以凝血酶为交联剂，从人血小板裂解物和人血浆纤维蛋白原中提取并包裹人间质干细胞（hMSCs）的支架
表现出高存活率、稳定的增殖率、从水凝胶中迁移出来、神经营养因子、细胞因子和神经标记物的表达上调，以及神经分化标记物的表达增加		  (莱希等人，2020 年）
 弹性 ECM
薄的聚丙烯酰胺基底（PA）、带有髓鞘胶质细胞的 ECM
表明少突胶质细胞 (OL) 在硬质、病变样基质上的分枝和分化受到抑制，而许旺细胞 (SC) 则在软质和硬质基质上正常发育，从而促进了中枢神经系统和前神经系统的愈合和再生		  (Urbanski 等人，2016 年）。
 HYDROSAP 水凝胶
自组装肽（SAPs）水凝胶与人类神经干细胞（hNSC）
减少星形胶质细胞增生和免疫反应，增加神经元标记物，改善 hNSC 移植，促进行为恢复，形成三维功能神经元网络		  (Marchini 等人，2019 年）

大脑僵硬模拟凝胶
罗非鱼胶原凝胶与源于 hiPSCs 的背侧皮层神经元的结合
显示了对末端神经亚型的系谱承诺，改善了神经发生和神经功能，并增强了背侧皮质神经元的生成		  (岩下等人，2019 年）

结合生长因子的热敏水凝胶
含有 bFGF 和肝素-聚氧乙烯醚 (HP) 的细胞脊髓支架用于内源性再生
有效抑制神经胶质疤痕，通过神经轴突再生和神经干细胞分化改善 SCI 的功能恢复		  (Xu 等人，2016 年）

光致伸缩性神经保护蛋白水凝胶
His6 标记的重组蛋白、SpyTag-ELP-CarHC-ELP-SpyTag (ACA)、金属离子和腺苷钴胺与 hMSCs 和白血病抑制因子 (LIFs) 的作用
显示出卓越的注射性、光降解性、细胞和蛋白质的封装和输送简便性、细胞信号传导时间延长以及轴突再生能力增强		  (Jiang 等人，2020 年）

多通道聚合物支架
含有活化许旺细胞和间充质干细胞的 PLGA 支架
表现出神经功能明显恢复、神经元样细胞分化增强、与宿主神经元共定位良好以及再生纤维束稳健形成等特征		  (杨等人，2017 年）

增强超分子运动的生物活性支架
具有不同氨基酸序列 V , A V , A V,A\mathrm{V}, \mathrm{A} 和 G（IKVAV PA1 至 PA8）的 IKVAV 肽两亲化合物库，用于内源性再生
支架纤维内的分子运动增强，促进了血管生长、轴突再生、髓鞘化、运动神经元存活和功能恢复，同时减少了胶质病变		  (阿尔瓦雷斯等人，2021 年）。
 促进增长
含有 FGF-2、EGF 和 GNDF 的二嵌共聚多肽水凝胶 K180L20，用于内源性再生
使病变中心以外的脊柱全节段重新长成神经组织，具有末梢样接触并显示突触标记，改善电生理传导，并恢复发育所必需的机制以促进轴突生长		  (安德森等人，2018 年）
nuew ıd!ıכsnuew ıOบłnท https://cdn.mathpix.com/cropped/2024_11_10_3ad04f7655f7ffbe4d46g-52.jpg?height=719&width=63&top_left_y=368&top_left_x=60 Targets Technologies/platforms Engineered biomaterials and cells Merits and outcomes References templated (SMART) neurospheres designer injectable gels shear-thinning hydrogel for injectable encapsulation and long-term delivery (SHIELD) hydrogels made from C7 protein, 8-arm PEG polymer modified with proline-rich peptides, and PNIPAAm for Schwann cell transplants increased Schwann cell survival and retention, significantly improved spatial distribution within endogenous tissue, reduced cystic cavitation and neuronal loss, and substantially increased forelimb strength and coordination (Marquardt et al., 2020) glycomaterial implants acellular-engineered chondroitin sulfate (eCS) matrix with brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and fibroblast growth factor 2 (FGF-2) accelerated cellular repair and gross motor function recovery, enhanced volumetric vascularization, activity-regulated cytoskeleton (Arc) protein expression, and perilesional sensorimotor connectivity in chronic severe TBI (Latchoumane et al., 2021) Wharton's Jelly scaffolds derived from human platelet lysate and human plasma fibrinogen with thrombin as a crosslinker and encapsulated with human mesenchymal stem cells (hMSCs) demonstrated high survivability, stable proliferation rate, migration out of the hydrogel, upregulated expression of neurotrophic factors, cytokines, and neural markers, and increased expression of neural differentiation markers (Lech et al., 2020) Elastic ECM thin polyacrylamide substrates (PA), ECM with myelinating glia demonstrated inhibited branching and differentiation of oligodendrocytes (OLs) on rigid, lesion-like matrices whereas Schwann cells (SCs) developed normally in both soft and stiffer matrices to promote healing and regeneration in both CNS and PNS (Urbanski et al., 2016) HYDROSAP hydrogels self-assembling peptides (SAPs) hydrogels with human neural stem cell (hNSC) decreased astrogliosis and immune response, increased neuronal markers, improved hNSC engraftment, enhanced behavioral recovery, and formation of 3D functional neuronal networks (Marchini et al., 2019) brain stiffness-mimicking gel tilapia collagen gel with hiPSCs-derived dorsal cortical neurons demonstrated lineage commitment to the terminal neural subtype, improved neurogenesis and neural function, and enhanced production of dorsal cortical neurons (Iwashita et al., 2019) thermosensitive hydrogels combined growth factors acellular spinal cord scaffold with bFGF and heparin-poloxamer (HP) for endogenous regeneration efficient inhibition of glial scars and improved functional recovery via regeneration of nerve axons and the differentiation of neural stem cells in the SCI (Xu et al., 2016) photoresponsive neuroprotective protein hydrogel His6-tagged recombinant protein, SpyTag-ELP-CarHC-ELP-SpyTag (ACA), metal ions, and adenosylco-balamin with hMSCs and leukemia inhibitory factors (LIFs) showed excellent injectability, photodegradability, facile encapsulation and delivery of cells and proteins, prolonged cellular signaling, and enhanced axon regeneration (Jiang et al., 2020) multichannel polymer scaffold PLGA scaffolds with activated Schwann cells and MSCs exhibited significant recovery of nerve function, enhanced differentiation into neuron-like cells, good colocalization with host neurons, and formation of robust bundles of regenerated fibers (Yang et al., 2017) bioactive scaffolds with enhanced supramolecular motion library of IKVAV peptide amphiphiles with different sequences of amino acids V,A, and G (IKVAV PA1 to PA8) for endogenous regeneration intensified molecular motions within scaffold fibrils enhanced vascular growth, axonal regeneration, myelination, survival of motor neurons, and functional recovery with reduced gliosis (Álvarez et al., 2021) growth facilitators diblock copolypeptide hydrogel K180L20 with FGF-2, EGF, GNDF for endogenous regeneration regrew full spinal segment beyond lesion centers into neural tissue with terminal-like contacts and displaying synaptic markers, improved electrophysiological conduction, and reinstated developmentally essential mechanisms to facilitate axon growth (Anderson et al., 2018)| nuew | ıd!ıכsnuew ıOบłnท | | ![](https://cdn.mathpix.com/cropped/2024_11_10_3ad04f7655f7ffbe4d46g-52.jpg?height=719&width=63&top_left_y=368&top_left_x=60) | | | :---: | :---: | :---: | :---: | :---: | | Targets | Technologies/platforms | Engineered biomaterials and cells | Merits and outcomes | References | | templated (SMART) neurospheres | | | | | | | designer injectable gels | shear-thinning hydrogel for injectable encapsulation and long-term delivery (SHIELD) hydrogels made from C7 protein, 8-arm PEG polymer modified with proline-rich peptides, and PNIPAAm for Schwann cell transplants | increased Schwann cell survival and retention, significantly improved spatial distribution within endogenous tissue, reduced cystic cavitation and neuronal loss, and substantially increased forelimb strength and coordination | (Marquardt et al., 2020) | | | glycomaterial implants | acellular-engineered chondroitin sulfate (eCS) matrix with brain-derived neurotrophic factor (BDNF) and fibroblast growth factor 2 (FGF-2) | accelerated cellular repair and gross motor function recovery, enhanced volumetric vascularization, activity-regulated cytoskeleton (Arc) protein expression, and perilesional sensorimotor connectivity in chronic severe TBI | (Latchoumane et al., 2021) | | | Wharton's Jelly | scaffolds derived from human platelet lysate and human plasma fibrinogen with thrombin as a crosslinker and encapsulated with human mesenchymal stem cells (hMSCs) | demonstrated high survivability, stable proliferation rate, migration out of the hydrogel, upregulated expression of neurotrophic factors, cytokines, and neural markers, and increased expression of neural differentiation markers | (Lech et al., 2020) | | | Elastic ECM | thin polyacrylamide substrates (PA), ECM with myelinating glia | demonstrated inhibited branching and differentiation of oligodendrocytes (OLs) on rigid, lesion-like matrices whereas Schwann cells (SCs) developed normally in both soft and stiffer matrices to promote healing and regeneration in both CNS and PNS | (Urbanski et al., 2016) | | | HYDROSAP hydrogels | self-assembling peptides (SAPs) hydrogels with human neural stem cell (hNSC) | decreased astrogliosis and immune response, increased neuronal markers, improved hNSC engraftment, enhanced behavioral recovery, and formation of 3D functional neuronal networks | (Marchini et al., 2019) | | | brain stiffness-mimicking gel | tilapia collagen gel with hiPSCs-derived dorsal cortical neurons | demonstrated lineage commitment to the terminal neural subtype, improved neurogenesis and neural function, and enhanced production of dorsal cortical neurons | (Iwashita et al., 2019) | | | thermosensitive hydrogels combined growth factors | acellular spinal cord scaffold with bFGF and heparin-poloxamer (HP) for endogenous regeneration | efficient inhibition of glial scars and improved functional recovery via regeneration of nerve axons and the differentiation of neural stem cells in the SCI | (Xu et al., 2016) | | | photoresponsive neuroprotective protein hydrogel | His6-tagged recombinant protein, SpyTag-ELP-CarHC-ELP-SpyTag (ACA), metal ions, and adenosylco-balamin with hMSCs and leukemia inhibitory factors (LIFs) | showed excellent injectability, photodegradability, facile encapsulation and delivery of cells and proteins, prolonged cellular signaling, and enhanced axon regeneration | (Jiang et al., 2020) | | | multichannel polymer scaffold | PLGA scaffolds with activated Schwann cells and MSCs | exhibited significant recovery of nerve function, enhanced differentiation into neuron-like cells, good colocalization with host neurons, and formation of robust bundles of regenerated fibers | (Yang et al., 2017) | | | bioactive scaffolds with enhanced supramolecular motion | library of IKVAV peptide amphiphiles with different sequences of amino acids $\mathrm{V}, \mathrm{A}$, and G (IKVAV PA1 to PA8) for endogenous regeneration | intensified molecular motions within scaffold fibrils enhanced vascular growth, axonal regeneration, myelination, survival of motor neurons, and functional recovery with reduced gliosis | (Álvarez et al., 2021) | | | growth facilitators | diblock copolypeptide hydrogel K180L20 with FGF-2, EGF, GNDF for endogenous regeneration | regrew full spinal segment beyond lesion centers into neural tissue with terminal-like contacts and displaying synaptic markers, improved electrophysiological conduction, and reinstated developmentally essential mechanisms to facilitate axon growth | (Anderson et al., 2018) |
 目标  技术/平台
工程生物材料和细胞		  优点和成果  参考资料

三维可扩展培养系统
含有来自人类少突胶质细胞前体的多能干细胞的 PNIPAAm-PEG 水凝胶
在三维培养中生成少突胶质前体细胞 (OPC)，无需富集，这些细胞在体内具有良好的移植、迁移和成熟为髓鞘少突胶质细胞的能力		  (罗德里格斯等人，2017 年）。
 眼部系统
三维微型和超细矩阵
猪膀胱基质（UBM），含有复杂的细胞内和细胞外蛋白质混合物
UBM 微粒大大减少了角膜混浊，并通过刺激 2 型免疫反应促进了再生环境，从而改善了伤口愈合和视力恢复。		  (Wang 等人，2021a）。
 视网膜细胞片
人羊膜上的 hESC 衍生视网膜色素上皮（RPE）细胞薄片
拯救感光细胞，提高视网膜变性模型的视敏度		  (M'Barek 等人，2017 年）。
 生物合成角膜
重组人 III 型胶原蛋白 (RHCIII)
在不使用长期免疫抑制剂的情况下，成功整合了仍无血管的生物合成角膜，恢复了泪膜，再生了神经，并改善了视力		  (法格霍尔姆等人，2010 年）。

偏振 RPE 聚合物基质
聚对苯二甲酸乙二醇酯 (PET) 上的成人 RPE 干细胞
人类 RPE 单层在视网膜下空间的 PET 载体上保持极化和存活		  (斯坦泽尔等人，2014 年）。

旋壁容器生物反应器
在涂有聚（2-羟乙基甲基丙烯酸甲酯）（polyHEMA）的基底上培养的 iPSC 和 ESC 衍生的视网膜器官组织
在旋转壁容器（RWV）生物反应器中观察到改进的类器官生长和分化生物过程		  (DiStefano 等人，2018 年）。

超薄微模三维支架
聚甘油癸二酸酯支架与由 hPSCs 生成的视网膜器官组织相融合
以高密度光感受器为图案的微加工支架产生了用于视网膜外层重建的多细胞光感受器层		  (李等人，2021 年）

视网膜色素上皮补片
含有源自 iPSC 的 RPE 的 PLGA 支架
改善 RPE 的整合和功能；有望成为干性和湿性 AMD 的自体替代疗法		  (夏尔马等人，2019a）。

自组织人类视网膜组织
hESC 分化为神经视网膜 (NR)、GSK3 和表皮生长因子受体抑制剂
NR-RPE 边界组织为睫状缘干细胞提供了一个自我组织的生态位，并通过新祖细胞的生成向外围扩展 NR		  (Kuwahara 等人，2015 年）。

与角膜生物力学相匹配的基质
Ⅰ型胶原基质与睑缘上皮干细胞（LESC）
经胶原酶处理的角膜烧伤表面可恢复其适当的机械特性，并通过抑制 YAP 支持未分化 LESC 生长		 (Gouveia et al., 2019)

犀牛蛋白基因组 DNA 纳米颗粒
与 TAT 肽结合的聚乙二醇取代的聚赖氨酸 (CK30PEG)、犀牛蛋白基因组 DNA
gDNA 载体可长期提高转基因表达水平，并有助于挽救视网膜变性		  (Zheng 等人，2020b）。
 生物打印构建体

含有结膜干细胞（CjSCs）的甲基丙烯酰明胶
gelatin methacryloyl with conjunctival stem cells (CjSCs)| gelatin methacryloyl with conjunctival stem cells | | :--- | | (CjSCs) |
证明可注射 CjSC 微组织治疗眼表疾病		  (Zhong 等人，2021 年）

视网膜细胞厚片的支架
由 A 型明胶、硫酸软骨素和透明质酸与 hESC 组成的支架
成功模拟了神经感觉视网膜的细胞外基质，并支持视网膜细胞类型的分化		  (辛格等人，2018 年）

双合成角膜组织
用于内源性修复的合成鲍曼膜 (sBM) 和合成基质层 (sSL)
支持快速再上皮化，保持角膜透明度，提高机械强度，实现主机/植入体一体化		  (Wang 等人，2020 年）

全厚人工角膜
含有角膜缘上皮细胞样 (LEC 样) 细胞和角膜内皮细胞样 (CEC 样) 细胞的无细胞猪角膜基质 (APCM)
成功制造出具有良好宿主整合性和透明度的全厚度角膜替代物		  (Zhang 等人，2017 年）
Targets Technologies/platforms Engineered biomaterials and cells Merits and outcomes References 3D scalable culture system PNIPAAm-PEG hydrogel with pluripotent stem cells from human oligodendrocyte precursors generated oligodendrocyte precursor cells (OPCs) in 3D culture without enrichment that displayed excellent engraftment, migration, and maturation into myelinating oligodendrocytes in vivo (Rodrigues et al., 2017) Ocular system 3D micro and ultra-fine matrix porcine urinary bladder matrix (UBM) with a complex mixture of intracellular and extracellular proteins UBM particulate substantially reduced corneal haze and promoted proregenerative environments by stimulating type 2 immune response that led to improved wound healing and vision restoration (Wang et al., 2021a) retinal cell sheets hESC-derived retinal pigment epithelial (RPE) cells sheets on human amniotic membrane rescued photoreceptor cells and improved visual acuity in models of retinal degeneration (M'Barek et al., 2017) biosynthetic cornea recombinant human collagen type III (RHCIII) successful integration of the biosynthetic cornea that remained avascular without the use of long-term immunosuppression, restoration of the tear film, regeneration of nerves, and improvement in vision (Fagerholm et al., 2010) polarized RPE polymer matrix adult human RPE stem cells on polyethylene terephthalate (PET) human RPE monolayer remained polarized and survived on PET carriers in the subretinal space (Stanzel et al., 2014) rotating-wall vessel bioreactors retinal organoids derived from iPSC, ESCs cultured on a poly(2-hydroxyethyl methacrylate) (polyHEMA)-coated substrate improved bioprocess for organoid growth and differentiation in the rotating-wall vessel (RWV) bioreactors was observed (DiStefano et al., 2018) ultrathin micromolded 3D scaffolds poly(glycerol sebacate) scaffold with retinal organoids generated from hPSCs microfabricated scaffolds patterned with high-density photoreceptors produced a multicellular photoreceptor layer for outer retinal reconstruction (Lee et al., 2021) retinal pigment epithelium patch PLGA scaffolds with iPSC-derived RPE improved integration and functionality of RPE; promising alternative autologous therapy for dry and wet AMD (Sharma et al., 2019a) self-organizing human retinal tissue hESC differentiation to neural retina (NR), GSK3, and FGFR inhibitors NR-RPE boundary tissue self-organizes a niche for ciliary margin stem cells and expands NR peripherally via de novo progenitor generation (Kuwahara et al., 2015) substrate with matching corneal biomechanics type-I collagen substrates with limbal epithelial stem cell (LESC) Collagenase-treated burned surface of the cornea restores its appropriate mechanical properties and supports growth of undifferentiated LESCs by YAP suppression (Gouveia et al., 2019) rhodopsin genomic loci DNA nanoparticles polyethylene glycol-substituted polylysine (CK30PEG) conjugated with TAT peptide, rhodopsin genomic loci DNA gDNA vectors resulted in long-term increased levels of transgene expression and helped rescue retinal degeneration (Zheng et al., 2020b) bioprinted construct "gelatin methacryloyl with conjunctival stem cells (CjSCs)" demonstrated injectable delivery of CjSC microtissue to treat of ocular surface diseases (Zhong et al., 2021) Scaffold for thick sheet of retinal cells Scaffold composed of gelatin type A, chondroitin sulfate, and hyaluronic acid with hESCs successfully simulated the extracellular matrix of the neurosensory retina and supported differentiation into retinal cell types (Singh et al., 2018) dual synthetic corneal tissue synthetic Bowman's membrane (sBM) and synthetic stromal layer (sSL) for endogenous repair supported rapid re-epithelialization, maintained corneal transparency, improved mechanical strength, and enabled host/ implant integration (Wang et al., 2020) full-thickness artificial cornea acellular porcine cornea matrix (APCM) with limbal epithelial cell-like (LEC-like) cells and corneal endothelial cell-like (CEC-like) cells successful construction of a full-thickness cornea substitute with good host integration and transparency (Zhang et al., 2017)| Targets | Technologies/platforms | Engineered biomaterials and cells | Merits and outcomes | References | | :---: | :---: | :---: | :---: | :---: | | | 3D scalable culture system | PNIPAAm-PEG hydrogel with pluripotent stem cells from human oligodendrocyte precursors | generated oligodendrocyte precursor cells (OPCs) in 3D culture without enrichment that displayed excellent engraftment, migration, and maturation into myelinating oligodendrocytes in vivo | (Rodrigues et al., 2017) | | Ocular system | 3D micro and ultra-fine matrix | porcine urinary bladder matrix (UBM) with a complex mixture of intracellular and extracellular proteins | UBM particulate substantially reduced corneal haze and promoted proregenerative environments by stimulating type 2 immune response that led to improved wound healing and vision restoration | (Wang et al., 2021a) | | | retinal cell sheets | hESC-derived retinal pigment epithelial (RPE) cells sheets on human amniotic membrane | rescued photoreceptor cells and improved visual acuity in models of retinal degeneration | (M'Barek et al., 2017) | | | biosynthetic cornea | recombinant human collagen type III (RHCIII) | successful integration of the biosynthetic cornea that remained avascular without the use of long-term immunosuppression, restoration of the tear film, regeneration of nerves, and improvement in vision | (Fagerholm et al., 2010) | | | polarized RPE polymer matrix | adult human RPE stem cells on polyethylene terephthalate (PET) | human RPE monolayer remained polarized and survived on PET carriers in the subretinal space | (Stanzel et al., 2014) | | | rotating-wall vessel bioreactors | retinal organoids derived from iPSC, ESCs cultured on a poly(2-hydroxyethyl methacrylate) (polyHEMA)-coated substrate | improved bioprocess for organoid growth and differentiation in the rotating-wall vessel (RWV) bioreactors was observed | (DiStefano et al., 2018) | | | ultrathin micromolded 3D scaffolds | poly(glycerol sebacate) scaffold with retinal organoids generated from hPSCs | microfabricated scaffolds patterned with high-density photoreceptors produced a multicellular photoreceptor layer for outer retinal reconstruction | (Lee et al., 2021) | | | retinal pigment epithelium patch | PLGA scaffolds with iPSC-derived RPE | improved integration and functionality of RPE; promising alternative autologous therapy for dry and wet AMD | (Sharma et al., 2019a) | | | self-organizing human retinal tissue | hESC differentiation to neural retina (NR), GSK3, and FGFR inhibitors | NR-RPE boundary tissue self-organizes a niche for ciliary margin stem cells and expands NR peripherally via de novo progenitor generation | (Kuwahara et al., 2015) | | | substrate with matching corneal biomechanics | type-I collagen substrates with limbal epithelial stem cell (LESC) | Collagenase-treated burned surface of the cornea restores its appropriate mechanical properties and supports growth of undifferentiated LESCs by YAP suppression | (Gouveia et al., 2019) | | | rhodopsin genomic loci DNA nanoparticles | polyethylene glycol-substituted polylysine (CK30PEG) conjugated with TAT peptide, rhodopsin genomic loci DNA | gDNA vectors resulted in long-term increased levels of transgene expression and helped rescue retinal degeneration | (Zheng et al., 2020b) | | | bioprinted construct | gelatin methacryloyl with conjunctival stem cells <br> (CjSCs) | demonstrated injectable delivery of CjSC microtissue to treat of ocular surface diseases | (Zhong et al., 2021) | | | Scaffold for thick sheet of retinal cells | Scaffold composed of gelatin type A, chondroitin sulfate, and hyaluronic acid with hESCs | successfully simulated the extracellular matrix of the neurosensory retina and supported differentiation into retinal cell types | (Singh et al., 2018) | | | dual synthetic corneal tissue | synthetic Bowman's membrane (sBM) and synthetic stromal layer (sSL) for endogenous repair | supported rapid re-epithelialization, maintained corneal transparency, improved mechanical strength, and enabled host/ implant integration | (Wang et al., 2020) | | | full-thickness artificial cornea | acellular porcine cornea matrix (APCM) with limbal epithelial cell-like (LEC-like) cells and corneal endothelial cell-like (CEC-like) cells | successful construction of a full-thickness cornea substitute with good host integration and transparency | (Zhang et al., 2017) |
 新 10  łd！ısnuew ıoyłn
 目标  技术/平台
工程生物材料和细胞		  优点和成果  参考资料
 胰腺组织
有机体微物理系统
由光学透明的 PMMA 和 PFA 膜加工而成的流体芯片，内含从啮齿动物体内分离出的胰岛
为保持原生类器官功能而展示的动态体外微环境		  (帕特尔等人，2021 年）。

电致宏观封装装置
带有电敏感设计细胞（Electroß cells）的生物电子封装装置
证明无线电刺激囊泡胰岛素释放可减轻餐后高血糖症状		  (Krawczyk 等人，2021 年）、

细胞包裹 SONIC 支架快速充氧
聚偏二氟乙烯-六氟丙烯（PVDF-HFP）与从啮齿动物体内分离出的胰岛的结合
具有内部连续空气通道的仿生支架将 O 2 O 2 O_(2)\mathrm{O}_{2} 扩散性提高了 10,000 倍，从而提高了移植移植物的存活率		  (Wang 等人，2021b）。

对流增强型大胶囊装置（ceMED）
聚甲基丙烯酸甲酯 (PMMA)、聚四氟乙烯膜和高频改性聚醚砜与干细胞衍生β细胞的结合
ceMED 的三维几何结构最大限度地增加了细胞负载，改善了 GSIS 和对流带来的营养交换，提高了细胞活力，并迅速降低了高血糖水平。		  (杨等人，2021 年）
 氟胶囊
可通过磁共振成像检测到的 19F 全氟-15-冠-5-醚 (PFC) 和 Ba 2 + Ba 2 + Ba^(2+)\mathrm{Ba}^{2+} 胶凝胶藻酸盐微胶囊与表达荧光素酶的小鼠 β β beta\beta TC6 胰岛素瘤细胞
证明 19F 磁共振成像信号可作为监测包裹胰岛细胞疗法失败的预测性成像替代生物标志物		  (Arifin et al.）

细胞颗粒混合物 聚合物微球
PLGA 和 FK506（他克莫司）与从啮齿动物体内分离出的胰岛的免疫抑制作用
展示了一种更有效、更安全的局部免疫调节方法；该平台可用于细胞追踪和治疗实体的组合递送		  (Nguyen 等人，2019 年）。

外泌体负载免疫调节生物材料（AlgXO）
UPLVG 藻酸盐和外泌体与脐带间充质干细胞（UC-MSCs）和啮齿类动物的胰岛
部分通过干扰 NF-kB 通路来抑制促炎巨噬细胞，从而成功地减轻了当地的免疫微环境		  (Mohammadi 等人，2021 年）。

氨基酸增强型大胶囊装置
聚己内酯、丙氨酸和谷氨酰胺与干细胞衍生β细胞的作用
在营养有限的条件下提高封装β细胞的活力		  (Chendke 等人，2019 年）

即用型冷冻保存胰岛
用啮齿类动物的胰岛处理树胶糖、MitoQ 和 DMSO
证明了一种改进的冷冻保存方法，可增加按需提供的用于移植的胰岛
(Dolezalova 等人，2021 年）。

石墨烯-Dex 生物支架
石墨烯、泡沫镍和 PMMA 与 ADMSCs 和啮齿动物胰岛的相互作用
石墨烯生物支架与 AD-间充质干细胞的功能化可通过 Dex 进行局部免疫调节，从而显著提高移植胰岛的存活率和功能		  (拉扎维等人，2021 年）

聚氨酯（ZPU）纳米多孔装置
3-(丁基双(2-羟乙基)氨)丙烷-1 磺酸酯(SB-Diol)和聚氨酯与啮齿动物胰岛的作用
电纺 ZPU 装置在植入免疫功能健全的动物体内时可降低 FBR，并显示出更好的可扩展性和可回收性		  (Liu 等人，2021 年）

莲藕形细胞包裹构建体（LENCON）
微流体多轴封装装置、层粘连蛋白和透明质酸钠与源自人类干细胞的胰腺β细胞（hSC- β s β s betas\beta \mathrm{s} )
证明了可扩展性和可回收性，并保持了免疫功能健全动物体内 beta 细胞的功能性		  (小泽等人，2021 年）

纤维素基支架
羧甲基纤维素（CMC）低温凝胶与 INS1E β 细胞的作用
促使β细胞生成簇，并创造出特定范围的假小体；这些支架可控制胰岛素分泌β细胞的组织和功能
(Velasco-Mallorquí et al.）

细胞外基质/精氨酸水凝胶
胰腺细胞外基质和 pECM / pECM / pECM//\mathrm{pECM} / 藻酸盐水凝胶与 iPSC 衍生的 beta 细胞
提供理想的仿生微环境，提高分化效率，促进胰岛素分泌，增加胰岛素相关基因的表达		  (Wang 等人，2021c）。
nuew 10 łd!ısnuew ıoyłn https://cdn.mathpix.com/cropped/2024_11_10_3ad04f7655f7ffbe4d46g-54.jpg?height=724&width=56&top_left_y=364&top_left_x=62 Targets Technologies/platforms Engineered biomaterials and cells Merits and outcomes References pancreatic tissues organoid microphysiological system machined fluidic chips from optically clear PMMA and PFA membrane with islets isolated from rodents demonstrated dynamic in vitro microenvironment for the preservation of primary organoid function (Patel et al., 2021) electrogenetic macroencapsulation device bioelectronic encapsulation device with electrosensitive designer cells (Electroß cells) demonstrated wireless electrical stimulation of vesicular insulin release to attenuate postprandial hyperglycemia (Krawczyk et al., 2021), rapid oxygenation of cell encapsulation SONIC scaffold poly(vinylidene fluoride-co-hexafluoropropylene) (PVDF-HFP) with islets isolated from rodents biomimetic scaffold with internal continuous air channels enhanced O_(2) diffusivity by 10,000 -fold and thus survival of transplanted graft (Wang et al., 2021b) convection-enhanced macroencapsulation device (ceMED) poly(methyl methacrylate) (PMMA), PTFE membranes, and HF modified polyethersulfone with stem cell-derived beta-cells 3D geometry of ceMED maximized cell loading, improved GSIS and nutrient exchange due to convection, enhanced cell viability, and rapid reduction of hyperglycemia (Yang et al., 2021) fluorocapsules 19F MRI detectable perfluoro-15-crown-5-ether (PFC) and Ba^(2+)-gelled alginate microcapsules with luciferase-expressing mouse beta TC6 insulinoma cells demonstrated the use of 19F MRI signal as a predictive imaging surrogate biomarker for monitoring failure of encapsulated islet cell therapy (Arifin et al., 2019) cell-particle hybrids polymeric microspheres PLGA and FK506 (Tacrolimus) immune suppressant with islets isolated from rodents demonstrated a method for local immunomodulation with higher efficacy and safety; the platform can be applied for cell tracking and combinatorial deliveries of therapeutic entities (Nguyen et al., 2019) exosome loaded immunomodulatory biomaterials (AlgXO) UPLVG alginate and exosomes with umbilical cord-derived mesenchymal stem cells (UC-MSCs) and rodent islets successfully attenuated the local immune microenvironment by suppressing proinflammatory macrophages partly by interfering with NF-kB pathway (Mohammadi et al., 2021) amino acid augmented macro-encapsulation device polycaprolactone, alanine, and glutamine with stem cell-derived beta-cells enhanced viability of encapsulated beta-cells in nutrient-limited conditions (Chendke et al., 2019) ready-to-use cryopreserved pancreatic islets trehalose, MitoQ, and DMSO with rodent islets demonstrated an improved cryopreservation method to increase the on-demand availability of islets for transplantation (Dolezalova et al., 2021) graphene-Dex bioscaffolds graphene, nickel foam, and PMMA with ADMSCs and rodent islets graphene bioscaffold functionalized for local immunomodulation by Dex together with AD-MSC significantly improved the survival and function of transplanted islets (Razavi et al., 2021) zwitterionic polyurethane (ZPU) nanoporous device 3-(Butylbis(2-hydroxyethyl) ammonio) propane-1sulfonate (SB-Diol) and Polyurethanes with rodent islets electrospun ZPU device lowered FBR when implanted in immunocompetent animals and showed better scalability and retrievability (Liu et al., 2021) lotus-root-shaped cellencapsulated constructs (LENCON) microfluidic multicoaxial encapsulation device, laminin, and sodium hyaluronate with human stem cell-derived pancreatic beta-cells (hSC- betas ) demonstrated scalability, retrievability, and maintained the functionality of beta-cells in immunocompetent animals (Ozawa et al., 2021) cellulose-based scaffolds carboxymethyl cellulose (CMC) cryogels with INS1E beta-cells prompted beta-cells to generate clusters and create specific ranges of pseudoislets; these scaffolds can control the organization and function of insulin-producing beta-cells (Velasco-Mallorquí et al., 2021) extracellular matrix/alginate hydrogels pancreatic acellular matrix and pECM// alginate hydrogel with iPSC-derived beta-cells provided an ideal biomimetic microenvironment, improved differentiation efficiency, promoted insulin secretion, and increased expression of insulin-related genes (Wang et al., 2021c)| nuew 10 | łd!ısnuew ıoyłn | | ![](https://cdn.mathpix.com/cropped/2024_11_10_3ad04f7655f7ffbe4d46g-54.jpg?height=724&width=56&top_left_y=364&top_left_x=62) | | | :---: | :---: | :---: | :---: | :---: | | Targets | Technologies/platforms | Engineered biomaterials and cells | Merits and outcomes | References | | pancreatic tissues | organoid microphysiological system | machined fluidic chips from optically clear PMMA and PFA membrane with islets isolated from rodents | demonstrated dynamic in vitro microenvironment for the preservation of primary organoid function | (Patel et al., 2021) | | | electrogenetic macroencapsulation device | bioelectronic encapsulation device with electrosensitive designer cells (Electroß cells) | demonstrated wireless electrical stimulation of vesicular insulin release to attenuate postprandial hyperglycemia | (Krawczyk et al., 2021), | | | rapid oxygenation of cell encapsulation SONIC scaffold | poly(vinylidene fluoride-co-hexafluoropropylene) (PVDF-HFP) with islets isolated from rodents | biomimetic scaffold with internal continuous air channels enhanced $\mathrm{O}_{2}$ diffusivity by 10,000 -fold and thus survival of transplanted graft | (Wang et al., 2021b) | | | convection-enhanced macroencapsulation device (ceMED) | poly(methyl methacrylate) (PMMA), PTFE membranes, and HF modified polyethersulfone with stem cell-derived beta-cells | 3D geometry of ceMED maximized cell loading, improved GSIS and nutrient exchange due to convection, enhanced cell viability, and rapid reduction of hyperglycemia | (Yang et al., 2021) | | | fluorocapsules | 19F MRI detectable perfluoro-15-crown-5-ether (PFC) and $\mathrm{Ba}^{2+}$-gelled alginate microcapsules with luciferase-expressing mouse $\beta$ TC6 insulinoma cells | demonstrated the use of 19F MRI signal as a predictive imaging surrogate biomarker for monitoring failure of encapsulated islet cell therapy | (Arifin et al., 2019) | | | cell-particle hybrids polymeric microspheres | PLGA and FK506 (Tacrolimus) immune suppressant with islets isolated from rodents | demonstrated a method for local immunomodulation with higher efficacy and safety; the platform can be applied for cell tracking and combinatorial deliveries of therapeutic entities | (Nguyen et al., 2019) | | | exosome loaded immunomodulatory biomaterials (AlgXO) | UPLVG alginate and exosomes with umbilical cord-derived mesenchymal stem cells (UC-MSCs) and rodent islets | successfully attenuated the local immune microenvironment by suppressing proinflammatory macrophages partly by interfering with NF-kB pathway | (Mohammadi et al., 2021) | | | amino acid augmented macro-encapsulation device | polycaprolactone, alanine, and glutamine with stem cell-derived beta-cells | enhanced viability of encapsulated beta-cells in nutrient-limited conditions | (Chendke et al., 2019) | | | ready-to-use cryopreserved pancreatic islets | trehalose, MitoQ, and DMSO with rodent islets | demonstrated an improved cryopreservation method to increase the on-demand availability of islets for transplantation | (Dolezalova et al., 2021) | | | graphene-Dex bioscaffolds | graphene, nickel foam, and PMMA with ADMSCs and rodent islets | graphene bioscaffold functionalized for local immunomodulation by Dex together with AD-MSC significantly improved the survival and function of transplanted islets | (Razavi et al., 2021) | | | zwitterionic polyurethane (ZPU) nanoporous device | 3-(Butylbis(2-hydroxyethyl) ammonio) propane-1sulfonate (SB-Diol) and Polyurethanes with rodent islets | electrospun ZPU device lowered FBR when implanted in immunocompetent animals and showed better scalability and retrievability | (Liu et al., 2021) | | | lotus-root-shaped cellencapsulated constructs (LENCON) | microfluidic multicoaxial encapsulation device, laminin, and sodium hyaluronate with human stem cell-derived pancreatic beta-cells (hSC- $\beta \mathrm{s}$ ) | demonstrated scalability, retrievability, and maintained the functionality of beta-cells in immunocompetent animals | (Ozawa et al., 2021) | | | cellulose-based scaffolds | carboxymethyl cellulose (CMC) cryogels with INS1E beta-cells | prompted beta-cells to generate clusters and create specific ranges of pseudoislets; these scaffolds can control the organization and function of insulin-producing beta-cells | (Velasco-Mallorquí et al., 2021) | | | extracellular matrix/alginate hydrogels | pancreatic acellular matrix and $\mathrm{pECM} /$ alginate hydrogel with iPSC-derived beta-cells | provided an ideal biomimetic microenvironment, improved differentiation efficiency, promoted insulin secretion, and increased expression of insulin-related genes | (Wang et al., 2021c) |
 目标  技术/平台
工程生物材料和细胞		  优点和成果  参考资料

可回收大胶囊装置
PCTE 膜和 PDMS 芯片与啮齿动物胰岛的齐聚物单体（CBMA 和 SBMA
合成聚合物涂层可防止纤维化，从而在无免疫抑制的情况下改善装置的长期功能，并证明其可回收性		 (Bose et al., 2020)

治疗沉默纳米粒子
靶向狒狒 caspase-3 的双链 siRNA、葡聚糖包裹的氧化铁磁性纳米颗粒
减少了动物对胰岛素的需求，并展示了一种将所需捐赠胰岛数量降至最低的新策略		 (Pomposelli et al., 2020 )  (Pomposelli et al.,  2020  )  {:[" (Pomposelli et al., "],[2020" ) "]:}\begin{aligned} & \text { (Pomposelli et al., } \\ & 2020 \text { ) } \end{aligned}

基因修饰和微囊封装
明胶与含有胰高血糖素样肽-1（GLP-1）的Exendin-4（MSC-Ex-4）的间充质干细胞一起使用
增强胰岛素敏感性，抑制胰岛β细胞衰老和凋亡		  (Zhang 等人，2021b）。

GelMA/PEGDA，明胶甲基丙烯酸胺（GelMA）-聚（乙二醇）二丙烯酸酯（PEGDA）；hiPSC-CMs，人诱导多能干细胞衍生的心肌细胞；hMSCs，人间充质干细胞；hECs，人内皮细胞；ECM，细胞外基质；PLGA，聚乳酸-共聚乙醇酸；miRNA，微RNA；hiPSCs，人诱导多能干细胞；bFGF，碱性成纤维细胞生长因子；MSCs，间充质干细胞；IKVAV，层粘连蛋白衍生功能肽；FGF-2，成纤维细胞生长因子 2；EGF，表皮生长因子；GDNF，胶质细胞系衍生神经营养因子；PNIPAAm-PEG，聚（N-异丙基丙烯酰胺）-共聚（乙二醇）；hESCs，人类胚胎干细胞；iPSC，诱导多能干细胞；ESCs，胚胎干细胞；GSK3，糖原合酶激酶 3；FGFRs，成纤维细胞生长因子受体；TAT，转录激活因子；PMMA，聚甲基丙烯酸甲酯；PFAs，全氟烷氧基烷烃；SONIC，胰岛构建物快速充氧网络；PTFE，聚四氟乙烯；MitoQ，线粒体靶向泛醌；DMSO，二甲基亚砜；AD-MSCs，脂肪间充质干细胞；PCTE，聚碳酸酯轨道蚀刻；PDMS，聚二甲基硅氧烷；CBMA，3-[[2-（甲基丙烯酰氧基）乙基]二甲基氨基]丙酸酯；SBMA，甲基丙烯酸磺基甜菜碱。
Targets Technologies/platforms Engineered biomaterials and cells Merits and outcomes References retrievable macroencapsulation device PCTE membrane and PDMS chips and zwitterionic monomers (CBMA and SBMA) with rodent islets synthetic polymer coating prevented fibrosis for improved longterm function of the device in the absence of immunosuppression and demonstrated retrievability (Bose et al., 2020) theranostic silencing nanoparticles double-stranded siRNAs targeting baboon caspase-3, dextran-coated iron-oxide magnetic nanoparticles reduced insulin requirements in animals transplanted with a marginal number of labeled islets and demonstrated a novel strategy to minimize the number of donor islets required " (Pomposelli et al., 2020 ) " gene modification and microscaffold encapsulation gelatin with MSCs engineered with Exendin-4 (MSC-Ex-4), a glucagon-like peptide-1 (GLP-1) augmented insulin sensitivity and suppressed senescence and apoptosis of pancreatic beta-cells (Zhang et al., 2021b) GelMA/PEGDA, gelatin methacrylamine (GelMA)-poly(ethylene glycol) diacrylate (PEGDA); hiPSC-CMs, human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes; hMSCs, human mesenchymal stem cells; hECs, human endothelial cells; ECM, extracellular matrix; PLGA, poly(lactic-co-glycolic acid); miRNA, microRNA; hiPSCs, human-induced pluripotent stem cells; bFGF, basic fibroblast growth factor; MSCs, mesenchymal stem cells; IKVAV, laminin-derived functional peptide; FGF-2, fibroblast growth factor 2; EGF, epidermal growth factor; GDNF, glial cell line-derived neurotrophic factor; PNIPAAm-PEG, poly(N-isopropylacrylamide)-co-poly(ethylene glycol); hESCs, human embryonic stem cells; iPSC, induced pluripotent stem cells; ESCs, embryonic stem cells; GSK3, glycogen synthase kinase 3; FGFRs, fibroblast growth factor receptors; TAT, transactivator of transcription; PMMA, poly(methyl methacrylate); PFAs, perfluoroalkoxy alkanes; SONIC, speedy oxygenation network for islet constructs; PTFE, polytetrafluoroethylene; UPLVG, high guluronate low viscosity alginate; MitoQ, mitochondria-targeted ubiquinone; DMSO, dimethylsulfoxide; AD-MSCs, adipose-derived mesenchymal stem cells; PCTE, polycarbonate track etched; PDMS, polydimethylsiloxane; CBMA, 3-[[2-(methacryloyloxy)ethyl]dimethylammonio]propionate; and SBMA, sulfobetaine methacrylate. | Targets | Technologies/platforms | Engineered biomaterials and cells | Merits and outcomes | References | | :---: | :---: | :---: | :---: | :---: | | | retrievable macroencapsulation device | PCTE membrane and PDMS chips and zwitterionic monomers (CBMA and SBMA) with rodent islets | synthetic polymer coating prevented fibrosis for improved longterm function of the device in the absence of immunosuppression and demonstrated retrievability | (Bose et al., 2020) | | | theranostic silencing nanoparticles | double-stranded siRNAs targeting baboon caspase-3, dextran-coated iron-oxide magnetic nanoparticles | reduced insulin requirements in animals transplanted with a marginal number of labeled islets and demonstrated a novel strategy to minimize the number of donor islets required | $\begin{aligned} & \text { (Pomposelli et al., } \\ & 2020 \text { ) } \end{aligned}$ | | | gene modification and microscaffold encapsulation | gelatin with MSCs engineered with Exendin-4 (MSC-Ex-4), a glucagon-like peptide-1 (GLP-1) | augmented insulin sensitivity and suppressed senescence and apoptosis of pancreatic beta-cells | (Zhang et al., 2021b) | | GelMA/PEGDA, gelatin methacrylamine (GelMA)-poly(ethylene glycol) diacrylate (PEGDA); hiPSC-CMs, human-induced pluripotent stem cell-derived cardiomyocytes; hMSCs, human mesenchymal stem cells; hECs, human endothelial cells; ECM, extracellular matrix; PLGA, poly(lactic-co-glycolic acid); miRNA, microRNA; hiPSCs, human-induced pluripotent stem cells; bFGF, basic fibroblast growth factor; MSCs, mesenchymal stem cells; IKVAV, laminin-derived functional peptide; FGF-2, fibroblast growth factor 2; EGF, epidermal growth factor; GDNF, glial cell line-derived neurotrophic factor; PNIPAAm-PEG, poly(N-isopropylacrylamide)-co-poly(ethylene glycol); hESCs, human embryonic stem cells; iPSC, induced pluripotent stem cells; ESCs, embryonic stem cells; GSK3, glycogen synthase kinase 3; FGFRs, fibroblast growth factor receptors; TAT, transactivator of transcription; PMMA, poly(methyl methacrylate); PFAs, perfluoroalkoxy alkanes; SONIC, speedy oxygenation network for islet constructs; PTFE, polytetrafluoroethylene; UPLVG, high guluronate low viscosity alginate; MitoQ, mitochondria-targeted ubiquinone; DMSO, dimethylsulfoxide; AD-MSCs, adipose-derived mesenchymal stem cells; PCTE, polycarbonate track etched; PDMS, polydimethylsiloxane; CBMA, 3-[[2-(methacryloyloxy)ethyl]dimethylammonio]propionate; and SBMA, sulfobetaine methacrylate. | | | | |

  1. *通讯：tejal.desai@ucsf.edu。
     利益申报

    作者声明以下经济利益：T.A.D.是细胞治疗设备公司Encellin的科学创始人，她被列为本文所述宏封装技术（美国专利号：10,865,378）的发明人。