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低蛋白飲食對腎病腎功能和營養的影響：隨機對照試驗的系統評價和薈萃分析

岳浩 a, b a, b  ^("a, b "){ }^{\text {a, b }} ， 周鵬程 a, c a, c  ^("a, c "){ }^{\text {a, c }} ， 徐 b b  ^("b "){ }^{\text {b }} 志祥 ， 劉 a a  ^("a "){ }^{\text {a }} 麗娜 ， 宗 a a  ^("a "){ }^{\text {a }} 愛珍 ， 邱斌 a a  ^("a "){ }^{\text {a }} ， 劉 a a  ^("a "){ }^{\text {a }} 偉 ， 賈 a a  ^("a "){ }^{\text {a }} 敏 ， 杜芳玲 a, ∗ ∗ a,  ∗ ∗ ^("a, "****){ }^{\text {a, } * *} ， 徐 a, ∗ a,  ∗ ^("a, "**){ }^{\text {a, } *} 同程 a a  ^("a "){ }^{\text {a }} 山東省農業科學院農業食品科學與技術研究所/山東省特色醫藥食品工程技術研究中心/山東省農產品加工技術重點實驗室/農業部新型食品資源加工重點實驗室 b b ^(b){ }^{\mathrm{b}} 山東農業大學食品科學與技術學院，中國山東泰安市 c c  ^("c "){ }^{\text {c }} 中國海洋大學食品科學與工程學院，中國 266003 青島市玉山路

A R T I C L E I N F O

  文章歷史：

  收稿日期 2019 年 3 月 26 日
2019年11月25日接受

  關鍵字：

  低蛋白飲食
  腎病
  營養不良
隨機對照試驗
  Meta 分析

  抽象

SUM M A R Y 背景： 低蛋白飲食 （LPD） 對腎病腎功能和營養的影響迄今為止尚不清楚。目的： 探討 LPD 對腎功能和營養的影響。數據來源：截至 2019 年 1 月的 PubMed、Embase 和 Cochrane 圖書館以及檢索到的相關文章的參考文獻。結果： 確定了 29 項研究，涉及 LPD 組的 1784 名個體和正常蛋白質飲食的 1782 名個體。與正常蛋白質飲食相比，LPD 顯著降低了 BUN （WMD − 20.756 mg / dl − 20.756 mg / dl -20.756mg//dl-20.756 \mathrm{mg} / \mathrm{dl} ;95% CI： -33.969 至 − 7.544 mg / dl − 7.544 mg / dl -7.544mg//dl-7.544 \mathrm{mg} / \mathrm{dl} ; P = 0.002 P = 0.002 P=0.002\mathrm{P}=0.002 ）、尿素 （WMD − 1.400 g / 24 h ; 95 % Cl : − 1.713 − 1.400 g / 24 h ; 95 % Cl : − 1.713 -1.400g//24h;95%Cl:-1.713-1.400 \mathrm{~g} / 24 \mathrm{~h} ; 95 \% \mathrm{Cl}:-1.713 to − 1.088 mmol / L ; P < 0.001 − 1.088 mmol / L ; P < 0.001 -1.088mmol//L;P < 0.001-1.088 \mathrm{mmol} / \mathrm{L} ; \mathrm{P}<0.001 ）、蛋白尿 （WMD − 0.416 g / 24 h ; 95 % Cl : − 0.715 − 0.416 g / 24 h ; 95 % Cl : − 0.715 -0.416g//24h;95%Cl:-0.715-0.416 \mathrm{~g} / 24 \mathrm{~h} ; 95 \% \mathrm{Cl}:-0.715 to − 0.117 g / 24 h − 0.117 g / 24 h -0.117g//24h-0.117 \mathrm{~g} / 24 \mathrm{~h} ; P = 0.006 P = 0.006 P=0.006\mathrm{P}=0.006 ）、體重 （WMD − 2.757 kg ; 95 % CI : − 3.890 − 2.757 kg ; 95 % CI : − 3.890 -2.757kg;95%CI:-3.890-2.757 \mathrm{~kg} ; 95 \% \mathrm{CI}:-3.890 至 1.623 kg ; P < 0.001 1.623 kg ; P < 0.001 1.623kg;P < 0.0011.623 \mathrm{~kg} ; \mathrm{P}<0.001 ） 和 BMI （WMD − 0.646 kg / m 2 ; 95 % Cl : − 1.068 − 0.646 kg / m 2 ; 95 % Cl : − 1.068 -0.646kg//m^(2);95%Cl:-1.068-0.646 \mathrm{~kg} / \mathrm{m}^{2} ; 95 \% \mathrm{Cl}:-1.068 至 − 0.223 kg / m 2 ; P = 0.003 − 0.223 kg / m 2 ; P = 0.003 -0.223kg//m^(2);P=0.003-0.223 \mathrm{~kg} / \mathrm{m}^{2} ; \mathrm{P}=0.003 ）。劑量反應分析顯示，蛋白質攝入量 0.1 g / kg / d 0.1 g / kg / d 0.1g//kg//d0.1 \mathrm{~g} / \mathrm{kg} / \mathrm{d} 減少與 a 0.68009 kg , 0.08771 kg / m 2 , 0.27147 g / L 0.68009 kg , 0.08771 kg / m 2 , 0.27147 g / L 0.68009kg,0.08771kg//m^(2),0.27147g//L0.68009 \mathrm{~kg}, 0.08771 \mathrm{~kg} / \mathrm{m}^{2}, 0.27147 \mathrm{~g} / \mathrm{L} 相關， 0.00309 g / 24 hS 0.00309 g / 24 hS 0.00309g//24hS0.00309 \mathrm{~g} / 24 \mathrm{hS} 體重、BMI、ALB 和蛋白尿的減少與 0.135289 ml / 0.135289 ml / 0.135289ml//0.135289 \mathrm{ml} / GFR min / 1.73 m 2 min / 1.73 m 2 min//1.73m^(2)\min / 1.73 \mathrm{~m}^{2} 增加相關。LPD 對老年人、肥胖、中度或重度腎功能損害和 DN 患者的影響更明顯。結論： 低蛋白飲食與腎病改善顯著相關，但 LPD 會增加 BMI 等營養不良的風險。本薈萃分析提供了 LPD 與營養不良相關的證據，應進行多中心和大簡單量的高品質 RCT 來證實目前的發現。

© 2019 年 Elsevier Ltd 和歐洲臨床營養與代謝學會。保留所有權利。

  1. 引言

腎病是最常見的非傳染性疾病之一，也是導致死亡的主要原因[1,2]。在其
發育，腎功能會隨著時間的推移而惡化，直到永久衰竭。近年來，腎病的發病率增長速度超過所有非傳染性疾病 [3,4]。這意味著在減緩或逆轉腎臟疾病方面沒有取得重大進展。腎病主要分為慢性腎臟病 （CKD） 和糖尿病腎病 （DN），雖然發病機制不同，但可能存在相似的治療方法 [5]。
大多數證據表明，低蛋白飲食 （LPD） 或極低蛋白飲食 （VLPD） 可能有助於腎病管理，包括減緩其進展、改善白蛋白尿和
  縮略語
LPD   低蛋白飲食
WMD 加權均數差
CI   置信區間
BMI   體重指數
DN   糖尿病腎病
GFR 腎小球濾過率
CCr 肌酐清除率
UREA   尿素
BUN   血尿素氮
  鉻   血清肌酐
ALB   白蛋白
FBG   空腹血糖
  糖化血紅蛋白 （HbA1c）   糖化血紅蛋白
TG   甘油 三 酯
TC   總膽固醇
HDL-C 高密度脂蛋白膽固醇
LDL-C 低密度脂蛋白膽固醇
CA   鈣
P   磷
LPD low-protein diet WMD weighted mean difference CI confidence interval BMI body mass index DN diabetic nephropathy GFR glomerular filtration rate CCr creatinine clearance rate UREA urine urea BUN blood urea nitrogen Cr serum creatinine ALB albumin FBG fasting blood glucose HbA1c hemoglobin A1c TG triglycerides TC total cholesterol HDL-C high-density lipoprotein cholesterol LDL-C low-density lipoprotein cholesterol CA calcium P phosphorus| LPD | low-protein diet | | :--- | :--- | | WMD | weighted mean difference | | CI | confidence interval | | BMI | body mass index | | DN | diabetic nephropathy | | GFR | glomerular filtration rate | | CCr | creatinine clearance rate | | UREA | urine urea | | BUN | blood urea nitrogen | | Cr | serum creatinine | | ALB | albumin | | FBG | fasting blood glucose | | HbA1c | hemoglobin A1c | | TG | triglycerides | | TC | total cholesterol | | HDL-C | high-density lipoprotein cholesterol | | LDL-C | low-density lipoprotein cholesterol | | CA | calcium | | P | phosphorus |
控制尿毒症 [6-10]。2008 年，美國糖尿病協會 （American Diabetes Association， ADA） 指南推薦使用 LPD 來延緩糖尿病患者腎病的進展 [11]。在中國，所有患者在腎病治療期間也被推薦接受 LPD 或 VLPD。中國糖尿病腎病防治臨床指南也認為，過量攝入蛋白質與糖尿病患者腎功能下降和尿白蛋白升高有關 [12]。
然而，LPD 在減緩腎病進展速度方面的有益作用仍然存在爭議，幾項薈萃分析發現 LPD 與腎病進展的改善之間沒有關聯 [13-17]。
蛋白質是人體必需的營養物質之一，是構成人體細胞特別是肌肉細胞的基本物質。營養不良是 LPD 期間最常見的不良反應之一，尤其是 VLPD 治療導致肌肉腐爛、血清白鹽減少等。在腎病治療期間，這種由 LPD 或 VLPD 導致的營養不良風險通常被忽視。只有極少數臨床研究和薈萃分析關注這個問題。一些研究發現 LPD 導致血清白蛋白減少，Rhee 的薈萃分析發現低蛋白飲食不會導致營養不良 [18,19]。
LPD 或 VLPD 治療是否會導致營養不良仍然是一個尚未證實的話題。
因此，我們進行了本系統評價和薈萃分析，以基於隨機對照試驗探討 LPD 對腎功能和營養狀況的影響。我們還進行了 meta 回歸和亞組分析，以檢查異質性的來源。

  2. 方法

  2.1. 檢索策略

截至 2019 年 1 月，在 PubMed、Embase 和 Cochrane 圖書館中使用以下關鍵詞進行了系統文獻檢索：（“低蛋白飲食”或“蛋白質限制”）和（“慢性腎病”或“糖尿病腎病”）。檢索策略的完整詳細信息見附錄 1。對找到的論文的參考文獻進行了審查，以獲得更多潛在的研究。

  2.2. 納入標準

納入標準如下：（1） 研究僅限於英文發表;（2） 研究是平行或交叉設計的隨機對照;（3） 使用 LPD 或 VLPD 作為干預措施;（4） 對人類受試者的研究 （5） 提供了足夠的資訊來提取或計算基線和終點之間關於腎病和營養標誌物的平均差異;（6） 排除非原創研究（評論、社論或評論）、摘要、未發表的研究和重複的研究。

2.3. 數據提取和處理

資料提取由兩名研究者獨立進行，任何差異均由第三名研究者解決。
在每篇納入的文章中，提取了基本資訊，包括第一作者姓氏、出版年份、受試者數量、性別、年齡、地區/國家、干預方法和劑量、安慰劑類型、研究設計（平行或交叉）、病理分類、退出情況和清除持續時間。對於納入的研究，分別提取了對照組和干預組基線和終點腎病和營養標誌物的平均值和標準差 （SD）。在具有不同干預組的研究中，其中 2 或 3 個符合條件，包括符合條件的組 [ 20 , 27 , 37 , 39 , 41 , 44 20 , 27 , 37 , 39 , 41 , 44 20,27,37,39,41,4420,27,37,39,41,44 ]。如果試驗的結果在不同階段多次提供，則提取最終結局。
在數據合成之前，根據單位換算方法將標記數據換算成相同的單位。如果試驗中沒有提供 SD，則使用 Cochrane 手冊提供的方法計算缺失的 SD。同時，進行敏感性分析，以確定合併效應是否通過一次省略一項試驗來確定穩定性。
納入研究的所有細節見附錄 2。

  2.4. 質量評估

根據 Jadad 評分標準進行質量評價，包括隨機序列生成、隨機化、分配隱藏、雙盲和退出原因 5 個專案。該試驗報告的每個領域得分為 1 分，得分 < 4 < 4 < 4<4 並 ≥ 4 ≥ 4 >= 4\geq 4 分別被認定為低質量和高品質。

2.5. 統計分析

Stata 第 12 版 （Stata Corp LP， College Station， TX， USA） 用於估計 LPD 對腎病患者的影響。使用 DerSimonian 和 Laird 開發的隨機效應模型，將匯總估計值合併為加權均數差 （WMD）。 I 2 I 2 I^(2)\mathrm{I}^{2} 統計數據用於估計納入研究之間的異質性，其值 25 % , 50 % 25 % , 50 % 25%,50%25 \%, 50 \% 75 % 75 % 75%75 \% 代表低、中和高異質性。通常認為，如果 P 小於 0.1 或 大於 I 2 I 2 I^(2)\mathrm{I}^{2} 25 % 25 % 25%25 \% ，則存在比預期更大的變化。在存在異質性的情況下，我們使用隨機效應模型來合併數據。採用 Meta 回歸尋找異質性的來源。亞組分析用於根據持續時間、蛋白質攝入量、年齡、BMI 、疾病類型和基線 GFR 對異質性來源和潛在殘留混雜因素進行分層。為了評估整體效果是否穩定，進行了敏感性分析，一次刪除一條軌跡，並重新計算效應大小。廣義最小二乘回歸用於進行劑量反應分析以進行趨勢估計。Egger 回歸和 Begg 回歸
檢驗用於檢測 meta 分析中的任何發表偏倚。P 值 ≤ 0.05 ≤ 0.05 <= 0.05\leq 0.05 被認為具有統計學意義。

  3. 結果

刪除 429 篇重複文章后，從 PubMed、Embase 和 Cochrane Library 檢索到 427 篇獨特的文章。其中，338 篇文章通過篩選標題和摘要刪除。在對剩餘的 89 篇潛在文獻進行全文檢查后，29 篇論文，涉及 3566 名參與者 （治療組和對照組分別為 1784 名和 1782 名） 被納入當前的薈萃分析（圖 1）。

3.2. 研究特徵

納入的研究包括 18 項來自歐洲[20-36]、7 項來自美洲[37-43]、3 項來自亞洲[44-46]、1 項來自大洋洲和 1 項來自非洲[47,48]。受試者的平均年齡從 10 歲到 77 歲不等。17 項研究在糖尿病腎病中進行 [23,25， 26， 28， 29， 31-35,38， 39， 41-43， 45， 48]，12 項研究在 CKD 患者中進行 [20-22,24,27,30,36,37,40,44,46,47]。
29 篇合格文章是隨機對照試驗。持續時間從 2 周到 60 個月不等，平均為 16 個月。大多數研究人員將蛋白質的 0.6 g / kg / d 0.6 g / kg / d 0.6g//kg//d0.6 \mathrm{~g} / \mathrm{kg} / \mathrm{d} 攝入量稱為「低蛋白飲食」，治療組的每日蛋白質攝入量為 0.28 克至 0.8 克。對照組蛋白質攝入量大部分為 1.0 g / 1.0 g / 1.0g//1.0 \mathrm{~g} / kg/d。
納入研究的低品質主要是由於缺乏描述隨機化和隱藏分配的具體方法，以及研究過程中由於各種原因導致的退出。

3.3. LPD 對腎功能的影響

19 項研究報告了 LPD 對 GFR 的影響。合併效應顯示 LPD 對 GFR 沒有顯著影響 （WMD 0.652 ml / 0.652 ml / 0.652ml//0.652 \mathrm{ml} / min / 1.73 m 2 ; 95 % min / 1.73 m 2 ; 95 % min//1.73m^(2);95%\min / 1.73 \mathrm{~m}^{2} ; 95 \% CI： -0.555 至 1.86 ml / min / 1.73 m 2 ; P = 0.290 1.86 ml / min / 1.73 m 2 ; P = 0.290 1.86ml//min//1.73m^(2);P=0.2901.86 \mathrm{ml} / \mathrm{min} / 1.73 \mathrm{~m}^{2} ; \mathrm{P}=0.290 ），研究之間存在顯著異質性 （ I 2 = 80.9 % I 2 = 80.9 % I^(2)=80.9%\mathrm{I}^{2}=80.9 \% ， P < 0.001 P < 0.001 P < 0.001\mathrm{P}<0.001 ） （圖 2）。Egger 檢驗 （ P = 0.642 P = 0.642 P=0.642\mathrm{P}=0.642 ） 和 Begg's 檢驗 （ P = 0.393 P = 0.393 P=0.393P=0.393 ） 顯示沒有明顯的發表偏倚 （附錄 3）。
7 項研究報告了肌酐清除率 （CCr） 的變化趨勢。CCr 的合併估計平均變化顯著增加 （WMD 4.292 ml / min 4.292 ml / min 4.292ml//min4.292 \mathrm{ml} / \mathrm{min} ; 95 % Cl : 1.418 − 7.165 ml / 95 % Cl : 1.418 − 7.165 ml / 95%Cl:1.418-7.165ml//95 \% \mathrm{Cl}: 1.418-7.165 \mathrm{ml} / 分鐘; P = 0.003 P = 0.003 P=0.003\mathrm{P}=0.003 ），研究間異質性顯著 （ I 2 = 89.5 % , P < 0.001 I 2 = 89.5 % , P < 0.001 I^(2)=89.5%,P < 0.001\mathrm{I}^{2}=89.5 \%, \mathrm{P}<0.001 ） （圖 3）。Egger 檢驗 （ P = 0.449 P = 0.449 P=0.449\mathrm{P}=0.449 ） 和 Begg's 檢驗 ( P = 0.721 ) ( P = 0.721 ) (P=0.721)(P=0.721) 顯示沒有明顯的發表偏倚 （附錄 4）。
在 5 項研究中計算了血尿素氮 （BUN） 的平均變化，合併估計的 BUN 平均變化顯著降低 （WMD − 20.756 mg / dl − 20.756 mg / dl -20.756mg//dl-20.756 \mathrm{mg} / \mathrm{dl} ; 95 % 95 % 95%95 \% Cl： -33.969 到 − 7.544 mg / dl ; P = 0.002 − 7.544 mg / dl ; P = 0.002 -7.544mg//dl;P=0.002-7.544 \mathrm{mg} / \mathrm{dl} ; \mathrm{P}=0.002 ），研究異質性 （ I 2 = 97.8 % , P < 0.001 I 2 = 97.8 % , P < 0.001 I^(2)=97.8%,P < 0.001\mathrm{I}^{2}=97.8 \%, \mathrm{P}<0.001 ） 之間顯著（圖 4）。Egger 檢驗 （ P = 0.474 P = 0.474 P=0.474\mathrm{P}=0.474 ） 和 Begg 檢驗 ( P = 0.266 ) ( P = 0.266 ) (P=0.266)(P=0.266) 顯示沒有明顯的發表偏倚 （附錄 5）。
如圖 5 所示，薈萃分析顯示，與對照組 （WMD − 1.400 g / 24 h − 1.400 g / 24 h -1.400g//24h-1.400 \mathrm{~g} / 24 \mathrm{~h} ; 95 % Cl : − 1.713 95 % Cl : − 1.713 95%Cl:-1.71395 \% \mathrm{Cl}:-1.713 到 − 1.088 mmol / L ; P < 0.001 − 1.088 mmol / L ; P < 0.001 -1.088mmol//L;P < 0.001-1.088 \mathrm{mmol} / \mathrm{L} ; \mathrm{P}<0.001 ），研究異質性 （ I 2 = 98.8 % I 2 = 98.8 % I^(2)=98.8%\mathrm{I}^{2}=98.8 \% ， P < 0.001 P < 0.001 P < 0.001\mathrm{P}<0.001 ） 之間顯著。Egger 檢驗 （ P = 0.021 P = 0.021 P=0.021\mathrm{P}=0.021 ） 表明存在輕微的發表偏倚。然而，Begg 檢驗沒有顯示發表偏倚 （ P = 0.386 P = 0.386 P=0.386\mathrm{P}=0.386 ） （附錄 6）。
9 項研究報告了 LPD 對血清肌酐 （Cr） 的影響（附錄 13）。Meta 分析顯示，LPD 對 Cr 無顯著影響 （WMD − 0.032 mg / dl − 0.032 mg / dl -0.032mg//dl-0.032 \mathrm{mg} / \mathrm{dl} ; 95 % Cl : − 0.178 95 % Cl : − 0.178 95%Cl:-0.17895 \% \mathrm{Cl}:-0.178 到 0.114 mg / dl 0.114 mg / dl 0.114mg//dl0.114 \mathrm{mg} / \mathrm{dl} ;
圖 1.LPD 薈萃分析研究選擇流程圖以及對腎病腎功能和營養的影響。
    • 通訊作者。山東省農業科學院農業食品科學與技術研究所， 202 gongyebei Road， 濟南， 250100， 中國.傳真：+86 053188960332。
      ** 通訊作者。山東省農業科學院農業食品科學與技術研究所， 202 gongyebei Road， 濟南， 250100， 中國.傳真：+86 053188960332。
    電子郵件地址：FSMP@vip.126.com （F. Du）、xtc@live.com （T. Xu）。