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第 24 卷
第 10 期
10.3390/分子24102001
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羟基酪醇、酪醇及其衍生物及其对人类健康的潜在影响

经过
阿娜·卡科维奇·马尔科维奇
，
耶莱娜·托里奇
，
莫妮卡·巴尔巴里奇
*和
茨维杰塔·雅科布西奇·布拉拉
*
萨格勒布大学药学与生物化学学院，A. Kovačića 1, 10 000 萨格勒布，克罗地亚
*
应联系的作者。
Molecules 2019，24 （ 10），2001；https: //doi.org/10.3390/molecules24102001
提交日期：2019 年 4 月 30 日 / 修订日期：2019 年 5 月 17 日 / 接受日期：2019 年 5 月 24 日 / 发布日期：2019 年 5 月 24 日
（本文属于特刊《橄榄生物活性物质：从分子到人类健康》）
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版本说明

抽象的

地中海饮食和橄榄油是地中海饮食的重要组成部分，如今几乎是健康饮食和生活方式的代名词。这种饮食方式受到高度赞赏，并被广泛认为具有许多有益作用，例如降低各种慢性病的发病率和延长寿命。尽管橄榄油多酚在橄榄油的成分中只占很小的比例，但它们似乎对健康有益，人们对其生物学和潜在治疗作用非常感兴趣。越来越多的体外和体内研究以及基于干预的临床试验揭示了这些化合物已知和许多新的、以前未知的活动和健康影响的新方面。本综述总结了有关主要橄榄油酚类化合物（羟基酪醇、酪醇、橄榄苦苷、油橄榄苦素和油橄榄苦素）的生物活性、代谢和生物利用度的最新发现，最重要的是它们的抗动脉粥样硬化、心脏保护、抗癌、神经保护和内分泌作用。该评论中提供的证据得出结论，这些酚类化合物具有巨大的药理学潜力，但仍需要进一步研究。

1. 简介

传统的地中海饮食 (MD) 以定期摄入橄榄油 (O​​O) 为特点，已证实对地中海人群的健康有益 [ 1 ]。大量试验和流行病学研究证实，在遵循 MD 的人群中，各种慢性退行性疾病、重大心血管事件、 2 型糖尿病 (DM) 和某些类型癌症的发病率降低，认知功能改善，总体发病率和死亡率降低 [ 2 , 3 ]。
初榨橄榄油是地中海饮食的重要组成部分，已被推荐作为高心血管风险人群的保护措施 [ 4 ]，可预防不同类型癌症的发展 [ 5 ]，2 型糖尿病、肥胖症和代谢综合征的发展 [ 6 ]，而且，它对健康人也有许多有益的作用 [ 7 ]。有新证据表明，食用 MD 和 OO 对健康的有利影响可能是由各种分子机制介导的，其中之一就是根据营养基因组学研究 [ 7，8 ]，影响与许多疾病的发病机制和一般衰老过程有关的基因表达。
初榨橄榄油是极为丰富的不饱和脂肪酸和脂溶性维生素、叶绿素、植物固醇和多酚等微量成分的宝贵来源 [ 7,9 ] 。然而，当谈到健康促进特性时，橄榄油多酚 (OOP) 似乎是研究的焦点 [ 10,11,12,13 ]。OOP已被证明具有抗氧化、抗炎、保护心脏、神经保护、抗癌、抗糖尿病、抗肥胖、抗脂肪变性、抗菌等多种功效[ 11,14,15 ]。大量研究表明，这些作用主要归因于主要的裂环烯醚萜类衍生物，如橄榄苦苷 (Ole)、油橄榄刺激醛 (Oc) 和油橄榄苦苷，以及简单酚类羟基酪醇 (HTyr) 和酪醇 (Tyr) [ 7 , 11 ]。本文我们回顾了关于橄榄油中主要酚类化合物羟基酪醇、酪醇、橄榄苦苷、油橄榄刺激醛和油橄榄苦苷的生物活性、代谢和生物利用度的研究结果，特别是最近研究获得的新见解。

2. 方法论

通过 PubMed 和 Web of Science 数据库进行了系统的文献检索。使用以下搜索关键词，找到了研究主要 OOP 生物活性的原始文章：羟基酪醇或酪醇或橄榄苦苷或油橄榄刺激醛或油酸甘油酯或橄榄油酚和抗氧化剂或抗炎或心脏保护或神经保护或骨保护或抗癌或抗糖尿病或抗肥胖或抗菌或代谢或生物利用度，时间跨度覆盖 2010 年至 2019 年。根据与主题的相关性，进一步手动选择了大量的文献。重点是对指定多酚生物活性的新见解，以及成熟的见解。根据与主题的相关性，仔细选择了 2010 年之前的文献，并在需要时引入。

3.羟基酪醇

羟基酪醇 (3,4-二羟基苯乙醇, HTyr) 是一种酚醇，据推测具有广泛的生物学效应，包括保护心脏、抗癌、神经保护抗菌、有益内分泌和其他作用 [ 10、12、16、17、18、19、20 ] 。尽管对其进行了广泛的研究，但许多这些作用背后的确切分子机制尚未完全阐明。最初，HTyr 的多种生物活性与其强抗氧化活性有关（见图1 ）。HTyr充当自由基清除剂和金属螯合剂 [ 16 ]。HTyr 的高抗氧化效率归因于邻二羟基苯基部分的存在。它主要通过向过氧化物自由基 (ROO*) 捐献氢原子而起到链断裂的作用。这样，相当活泼的 ROO* 就被 HTyr* 自由基取代，由于苯氧基自由基中存在分子内氢键，所以 ROO* 不活泼（方案 1）。
分子 24 02001 sch001 550
图1.HTyr 清除自由基的机制。
分子 24 02001 g001 550
图 1. 羟基酪醇、酪醇、橄榄苦苷、油橄榄刺激醛和油橄榄苦苷影响的信号通路和靶分子。ACE：血管紧张素转换酶；ADAMTS：具有血小板反应蛋白基序的解整合素和金属蛋白酶（聚集蛋白聚糖酶）；Akt：蛋白激酶 B；AMPK：腺苷单磷酸活化蛋白激酶；AR：雄激素受体；CAT：过氧化氢酶；CBS：胱硫醚 β-合酶；CD：分化簇；COX：环氧合酶；CSE：胱硫醚γ-裂解酶；EGFR：表皮生长因子受体；Erk：细胞外调节的丝裂原活化蛋白激酶；FAS：脂肪酸合酶；FMO3：含黄素单加氧酶 3；FPPS：法呢基二磷酸合酶；GPx1：谷胱甘肽过氧化物酶 1； HGF/c-Met：肝细胞生长因子/酪氨酸蛋白激酶 Met；HIF-1α：缺氧诱导因子-1；HO-1：血红素加氧酶 1；hs-CRP：超敏 C 反应蛋白；ICAM-1：细胞内细胞粘附分子 1；IL：白细胞介素；iNOS：诱导型一氧化氮合酶；JNK：c-Jun N-末端激酶；LTB4：白三烯 B4；MAPK：丝裂原活化蛋白激酶；MCP-1：单核细胞趋化蛋白 1；MIP-1α：巨噬细胞炎症蛋白 1α；MMP：基质金属蛋白酶；MPO：髓过氧化物酶；mTOR：雷帕霉素哺乳动物靶蛋白；NEP：中性内切肽酶；NF-κB：核因子 κB；NO：一氧化氮； Nrf2：核因子 E2 相关因子 2；p-Akt：磷酸化 Akt；p-Erk：磷酸化 Erk；PI3K/Akt/FOXO3a：磷酸肌醇 3-激酶/Akt/Forkhead box O3；PPAR：过氧化物酶体增殖激活受体；ROS：活性氧；SIRT：sirtuin；SOD：超氧化物歧化酶；SREBP-1c：固醇调节元件结合蛋白 1c；STAT3：信号转导和转录激活因子 3；TNF-α：肿瘤坏死因子-α；VCAM-1：血管细胞粘附分子 1；VEGF：血管内皮生长因子。
然而，有研究表明，HTyr 可能通过激活不同的细胞信号通路，增强内源性防御系统以抵御氧化应激，从而提供额外的抗氧化保护作用[ 21 ]（见图1）。其中一种可能的机制是通过在不同组织中激活核因子 E2 相关因子 2（Nrf2）来介导 II 期解毒酶的诱导。此外，HTyr 与微小 RNA（miRNA）的相互作用应该是引发其生物学效应的潜在分子靶点[ 11,17 ] 。miRNA 不仅在生理环境下对基因表达发挥重要的调控作用，而且在疾病中也是如此。事实上，miRNA 通常以多种功能相关基因为靶点，并广泛干扰生物过程，使其成为治疗和/或营养干预的良好候选者。HTyr 调节多种 miRNA 的表达。此外，HTyr 还具有显著的抗炎活性。体外和体内证据表明，HTyr 可减弱促炎剂诱导型一氧化氮合酶 (iNOS)、环氧合酶-2 (COX-2)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和白细胞介素 (IL)-1β 的表达，抑制粒细胞和单核细胞的活化[ 12 , 22 , 23 ]。

3.1. 抗动脉粥样硬化和心脏保护作用

HTyr 被认为具有治疗动脉粥样硬化的治疗潜力。动脉粥样硬化被认为​​是一种炎症性疾病，血管内皮参与了许多与动脉粥样硬化发展相关的过程。影响内皮功能的因素包括活性氧 (ROS)、高胆固醇血症、餐后血脂症等 [ 24 ]。低密度脂蛋白 (LDL) 胆固醇氧化是动脉粥样硬化启动的关键步骤之一。HTyr 在预防脂质过氧化和保护 LDL 免受氧化方面非常有效 [ 25 ]。欧洲食品安全局 (EFSA) 发布了关于 OOP 在体内保护 LDL 免于氧化的健康声明：“每日摄入 20 克橄榄油，其中含有至少 5 毫克羟基酪醇及其衍生物（如橄榄苦苷和酪醇）可带来预期的有益效果”[ 26 ]。HTyr 对高密度脂蛋白 (HDL) 也发挥有益作用 [ 27 ]。HDL 在胆固醇逆向运输中起着核心作用，它们从外周细胞中清除多余的胆固醇（胆固醇外排能力），这可预测冠状动脉事件发生率，并与早期动脉粥样硬化的发展呈负相关。观察到与 HDL 结合的 HTyr 代谢物（HTyr-硫酸盐、高香草酸硫酸盐和葡萄糖醛酸盐）增加。这些化合物可在 HDL 中发挥局部抗氧化保护作用，并可防止载脂蛋白 AI (ApoA-I)（参与胆固醇流出能力的主要 HDL 蛋白）和其他 HDL 蛋白的氧化修饰。此外，研究表明 HTyr 可增强胆固醇流出相关基因的表达。HTyr 还是发炎内皮中潜在的靶向线粒体的抗氧化剂。用 HTyr 预处理内皮细胞可抑制炎性血管生成，减少线粒体超氧化物的产生和脂质过氧化，并增加超氧化物歧化酶 (SOD) 活性[ 28 ]。它还通过其抗炎活性对动脉粥样硬化发挥有益作用。在用剧毒空气污染物丙烯醛处理的细胞中，HTyr 可以减轻含黄素单加氧酶 3（一种可能驱动动脉粥样硬化发展的酶）的炎症反应[ 29 ]。体内证据证实，HTyr 给药可预防 LPS（脂多糖）诱导的作用并提高血浆的抗氧化能力 [ 30 ]。临床试验表明，每天定期摄入 15 毫克 HTyr 可改变身体组成参数，调节抗氧化特性、炎症表达和动脉粥样硬化中的氧化应激相关基因 [ 31]]。另一方面，在另一项针对健康志愿者的试验中，食用选择性浓缩两种 HTyr 剂量（5 和 25 毫克/天）的橄榄磨坊废水提取物 1 周，对炎症标志物没有显著影响，例如高敏 C 反应蛋白 (hs-CRP)、白细胞介素 6 (IL-6)、IL-8、IL-10、IL-17、单核细胞趋化蛋白 1 (MCP-1)、肿瘤坏死因子-α (TNF-α) 和血管内皮生长因子 (VEGF) [ 32 ]。此外，HTyr 通过下调参与早期动脉粥样硬化形成的血管细胞粘附分子发挥血管保护作用 [ 22 ]。给 ApoE−/− 小鼠喂养 10 mg/kg/day HTyr 衍生物，连续 12 周，与对照组相比，在离体主动脉中显著降低了 E-选择素、血管细胞粘附分子 1 (VCAM-1)、MCP-1、细胞内细胞粘附分子 1 (ICAM-1) 的表达以及 F4/80 巨噬细胞标志物的表达 [ 33 ]。餐后血脂症是动脉粥样硬化发展的危险因素，据报道，HTyr 可降低血清总胆固醇 (TC)、甘油三酯 (TG) 和 LDL 水平，从而改善血脂状况 [ 34 ]。给健康志愿者补充橄榄磨坊废水提取物（5 和 25 mg HTyr/天，连续 1 周）[ 32 ]，对血脂参数没有显著影响 [ 35 ]。在另一项试验中，向患有轻度高脂血症的志愿者施用 HTyr，每日剂量为 45 毫克，持续 8 周。该剂量不影响血脂，但内源性维生素 C 水平升高 [ 36 ] 。此外，HTyr-烟酸酯、HTyr-氯贝特和 HTyr-非诺贝特显示出抗高脂血症作用 [ 37，38，39 ]。HTyr 和 HTyr-乙酸酯 (HTyr-Ac) 被证明可以防止血小板聚集（血栓形成过程中涉及的因素之一），其效果类似于乙酰水杨酸 [ 40 ]。研究还显示，HTyr 通过下调与内皮细胞增殖和迁移以及主动脉血管闭塞相关的蛋白质以及与心脏组织中心力衰竭相关的蛋白质，发挥心脏保护活性 [ 41 ]。

3.2. 抗癌作用

在过去的十年中，大量的体外和体内研究表明 HTyr 对各种类型的恶性细胞具有显著的抗癌作用，并提出了不同的作用机制 [ 11，12，42，43 ]。大部分研究集中在结肠癌上，结肠癌是全球第三大常见癌症，在发展中国家的发病率和死亡率不断上升。尽管 HTyr 在 OO 中的浓度相对较低，但由于 OO 中存在的 secoiridoids 的胃水解和结肠发酵，其在大肠中达到显著水平 [ 44 ]。与其活性代谢物一起，HTyr 很可能是 OOP 对人结肠腺癌细胞具有显著生物活性的主要候选物 [ 45，46 ]。H 2 O 2的积累可能归因于其自身氧化，这无疑是 HTyr 最常见的抗癌机制 [ 42 ]。然而，大量研究强调了 HTyr 在不同癌细胞类型中不同的抗增殖和促凋亡机制 [ 11 ]。到目前为止，HTyr 在结直肠癌、乳腺癌、膀胱癌、血液癌、胃癌、肝癌、皮肤癌、前列腺癌、宫颈癌、脑癌、肺癌和甲状腺癌中的有益抗癌作用已被研究，这表明其在癌症预防和治疗方面可能具有广泛的用途 [ 43 ]。
HTyr 具有抗增殖作用，并通过 ROS 生成诱导细胞凋亡，进而激活 PI3K/Akt/FOXO3a 通路，降低 DLD1 人结肠癌细胞的抗氧化防御能力 [ 47 ]。HTyr 通过激活 caspase 信号传导在结肠癌细胞 Caco-2 和 HT-29 中表现出抗增殖和促凋亡作用 [ 46 ]。此外，研究表明 HTyr 显著下调表皮生长因子受体 (EGFR) 表达，这与人结肠癌细胞增殖减少以及 HT-29 异种移植瘤中肿瘤生长和 EGFR 表达水平降低有关 [ 48 ]。含有HTyr的亲脂性天然提取物对人结肠癌细胞表现出抗增殖作用，其中HTyr-油酸酯部分的作用最强，这可能是因为油酸链具有很强的亲脂性[ 49 ]。
关于HTyr对乳腺癌、前列腺癌和结肠癌细胞系影响的研究表明，HTyr的抗增殖活性与不同细胞系从培养基中去除H 2 O 2的能力呈负相关，前列腺癌细胞对生长抑制的抵抗力强于乳腺癌和结肠癌细胞[ 50 ]。此外，对雄激素依赖性（AR）前列腺癌细胞的研究表明，HTyr抑制AR表达和AR反应性前列腺特异性抗原的分泌[ 51 ]。研究了HTyr对缺氧和常氧条件下人乳腺癌细胞系MCF-7氧化应激反应的影响。结果表明，HTyr在缺氧环境中特别有效。虽然HTyr在常氧和缺氧条件下的转录效应相似，但其翻译作用在缺氧下不太明显且部分减弱[ 52 ]。
探究了 HTyr 对人肝细胞癌 (HCC) 细胞的抗癌作用，结果显示体外其可抑制增殖、诱导 G2/M 细胞周期停滞和凋亡。体内实验证明，它通过抑制蛋白激酶 B (Akt) 和核因子 κB (NF-κB) 通路的活化，可抑制肿瘤生长和血管生成[ 53 ]。HTyr 通过抑制人肝癌细胞中的脂肪生成酶脂肪酸合酶 (FAS) 和法呢基二磷酸合酶 (FPPS)，显示出抗增殖和促凋亡作用，而这两种酶的较高水平可能与肿瘤的侵袭性行为有关[ 54 ]。此外，HTyr 还抑制了人胆管癌 (CCA) 和人胆囊癌细胞系的增殖，并显著抑制了小鼠 CCA 异种移植瘤的生长[ 55 ]。 HTyr 阻止了细胞周期，增加了 Bax/Bcl-2 比率，增加了 caspase 3/7 的活化，并诱导了胰腺 MIA PaCa-2 癌细胞的凋亡 [ 56 ]。
首次研究 HTyr 在人类分化型甲状腺癌中的抗癌特性，发现 HTyr 通过激活乳头状和滤泡状癌细胞中的线粒体凋亡机制，增加细胞凋亡。同时，研究显示甲状腺癌细胞对 HTyr 具有很强的抵抗力，与其他类型的癌细胞（如结肠或乳腺癌）相比，需要更高的剂量才能达到类似的抗增殖效果 [ 57 ]。

3.3. 神经保护作用

大量体外和离体研究采用不同的策略研究了 HTyr 的神经保护作用，其中一些研究采用了化学诱导的神经毒性或基于缺氧-复氧过程中发生的生化变化 [ 10 ]。HTyr 和 HTyr 硫酸盐在脑内的积累表明它们通过降低神经元水平的氧化应激发挥神经保护作用 [ 58 ]。阿尔茨海默病 (AD) 是主要的与年龄相关的神经退行性疾病之一，这是一种淀粉样蛋白疾病，其特征是组织中通常聚集的蛋白质/肽沉积，与脑退化和进行性认知障碍有关。HTyr 已在 AD 模型中进行了体外研究。它保护神经元细胞免受淀粉样蛋白-β 诱导的毒性并防止 tau 纤维化 [ 10 ]。 HTyr 是鸡蛋清溶菌酶聚集的有效抑制剂，因此表明这种天然化合物未来可能用于预防或治疗淀粉样蛋白疾病[ 59 ]。
HTyr 是一种很有前途的帕金森病 (PD) 治疗药物，因为它能抑制内源性多巴胺的酶促氧化和自发氧化，减轻 MAO 抑制期间自发氧化的增加，对多巴胺和 6-羟基多巴胺 (6-OHDA) 诱导的多巴胺能细胞死亡具有保护作用，并抵消 α-突触核蛋白诱导的毒性 [ 60 , 61 ]。HTyr-丁酸还通过激活神经元细胞中的 Nrf2/HO-1（血红素加氧酶 1）轴来抑制 6-OHDA 诱导的细胞凋亡 [ 62 ]。
体内研究表明，HTyr 可减轻空间认知缺陷，恢复学习能力和记忆能力，并促进认知功能 [ 63 , 64 ]。此外，HTyr 和油酸的组合被证明可以抑制 C6 胶质瘤细胞中的胆固醇和脂肪酸合成 [ 65 ]。HTyr 可能具有对抗乙醇诱导的氧化应激的保护作用 [ 66 ]。

3.4. 抗糖尿病、调脂和减肥作用

HTyr 通过影响导致糖尿病血管病变的主要生化过程，在各种糖尿病动物模型中表现出降血糖活性 [ 67 , 68 ]。动物模型实验表明，HTyr 可有效预防糖尿病神经病变 [ 69 , 70 ]。研究表明，HTyr 可改善胰岛素敏感性并恢复正常的胰岛素信号传导 [ 71 ]。
HTyr 对肝脏有保护作用[ 72 ]，特别是对非酒精性脂肪性肝病 (NAFLD)，这种疾病的特征是肝脏脂肪含量增加，同时n -3-长链多不饱和脂肪酸 (LCPUFA) 含量减少，炎症进展为脂肪性肝炎。用高脂肪饮食 (HFD) 喂养动物被认为是研究预防或治疗 NAFLD 干预措施的适当实验模型。HTyr 显著改善 HFD 引起的代谢障碍[ 73 , 74 ]。HTyr 通过减少肝脏炎症和亚硝化/氧化应激，恢复葡萄糖稳态和肠道屏障完整性，预防导致胰岛素抵抗和脂肪变性的早期炎症事件[ 73 ]。它激活转录因子如过氧化物酶体增殖激活受体 (PPAR)-α 和 Nrf2，并使 NF-κB 失活 [ 74 ]。另一项研究表明，HTyr 对肝脏的保护作用与恢复 Δ-5 和 Δ-6 去饱和酶活性有关，这两种酶是 LCPUFA（二十碳五烯酸，EPA，C20:5n-3，二十二碳六烯酸，DHA，C22:6n-3 和花生四烯酸，AA，C20:4n-6）生物合成中最相关的酶，下调脂肪形成因子固醇调节元件结合蛋白 (SREBP)-1c，维持肝外组织中 n-3 LCPUFA 的水平[ 75 ]。有研究对 EPA（50 毫克/千克/天）和 HTyr（5 毫克/千克/天）的组合作为 NAFLD 的潜在疗法进行了研究，结果表明，该组合可显著减缓 NAFLD 的发展，这主要是由于 HTyr 的作用 [ 76 ]。
HTyr 可抑制脂肪生成、脂肪酸和胆固醇的从头合成，而不影响细胞活力以及亚油酸、视黄醇、鞘脂和花生四烯酸的代谢，而甘油脂代谢则上调[ 77 ]。研究表明，HTyr 对高脂血症有益，因为它能修饰与脂肪细胞成熟和分化相关的基因，并抑制脂质形成[ 78 ]。研究表明 HTyr 对脂质的动员有效[ 79 ]。此外，HTyr 还通过剂量依赖性地抑制细胞内 TG 积累和脂肪细胞分化过程中脂肪生成刺激因子的表达，对肥胖有益，促进人类原代内脏脂肪细胞分化过程中的脂肪分解，减少肝脏脂肪变性[ 80，81 ]。 HTyr 补充通过调节转录因子 NF-κB、Nrf2、SREBP-1c 和 PPAR-γ 及其靶基因改善小鼠 HFD 诱导的白色脂肪组织功能障碍[ 82 ]。
HTyr 可充当热量限制 (CR) 模仿者。热量限制在延长寿命和降低与年龄相关的疾病风险方面的有效性已得到广泛认可。然而，热量限制方案很难长期维持；这就是为什么饮食中融入能够模仿减少热量摄入有益效果的因素会受到高度赞赏的原因。HTyr 通过多种方式在肌肉、大脑、脂肪组织和肾脏中诱导类似热量限制的效果，特别是通过激活和增加 sirtuins 的水平，sirtuins 的活性受细胞代谢状态调节并由 CR 诱导 [ 11 ]。

3.5. 抗菌和抗病毒作用

研究表明，HTyr在低抑制浓度下[ 83 ]具有针对呼吸道和胃肠道传染性病原体的体外抗菌特性，例如副溶血性弧菌、霍乱弧菌、伤寒沙门氏菌、流感嗜血杆菌、金黄色葡萄球菌或卡他莫拉菌，以及针对有益微生物例如嗜酸乳杆菌和双歧杆菌以及食源性病原体例如单核细胞增生李斯特菌、金黄色葡萄球菌、肠道沙门氏菌、耶尔森氏菌[ 84 ]。还评估了 HTyr-Ac 和 HTyr-油酸酯化合物对金黄色葡萄球菌和表皮葡萄球菌的抗菌活性[ 85，86 ] 。 HTyr 可抑制化脓性链球菌产生的溶血素 O 引起的溶血活性[ 87 ]。此外，HTyr 对痤疮丙酸杆菌具有抗菌作用[ 88 ]。HTyr 对肺炎支原体等支原体也有效[ 89 ]。相反，一项研究表明 HTyr 没有表现出任何显著的抗菌活性 [ 90 ]。
HTyr 被认定为一类独特的 HIV-1 抑制剂，可阻止 HIV 进入宿主细胞并与 HIV-1 的催化位点结合，从而抑制病毒进入和整合 [ 91 ]。此外，据报道 HTyr 可灭活甲型流感病毒，这表明 HTyr 的抗病毒作用机制可能需要病毒包膜的存在 [ 92 ]。
研究了一系列化学合成的 HTyr 类似物的抗真菌活性。使用构巢曲霉作为体内细胞模型系统，结果表明抗真菌 HTyr 类似物在真菌质膜破坏方面具有前所未有的效率[ 93 ]。结果表明 HTyr 具有抗锥虫和抗利什曼原虫活性[ 94 ]。HTyr 烷基碳酸酯衍生物对布氏锥虫有活性[ 95 ]。锥虫病和利什曼病是由原生动物寄生虫引起的传染病，影响着全世界数百万人，尤其是在热带和亚热带地区，是撒哈拉以南非洲饥饿和贫困的主要原因之一。

3.6. 其他影响

HTyr 在多种炎症疾病中发挥有益作用 [ 12 , 96 ]。HTyr 可能对类风湿性关节炎（一种以慢性炎症为特征的自身免疫性疾病）有益，不仅对慢性炎症有显著影响，而且对急性炎症过程也有显著影响。保护作用可能与抑制丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 和 NF-κB 信号通路有关 [ 97 ]。HTyr 具有作为抗骨关节炎 (OA) 的软骨保护化合物、作为自噬和 sirtuin-1 (SIRT1) 诱导剂的潜力 [ 98 ]。 HTyr 和 HTyr-Ac 可降低促炎细胞因子，并通过显著阻断不同的炎症相关途径防止肾脏损害，这表明 HTyr 和 HTyr-Ac 补充可能为制定预防和管理系统性红斑狼疮的新饮食策略提供基础[ 99 ]。研究表明，HTyr-Ac 对急性溃疡性结肠炎具有抗炎作用[ 100 ]。体内证据支持 HTyr 对肺部炎症的保护作用，这归因于促进自噬，这与 SIRT/MAPK 信号通路的激活有关[ 101 ]。
此外，HTyr 还具有骨保护作用。它对骨骼的形成和维持具有有益作用，因为它可以刺激钙的沉积，以剂量依赖性方式抑制多核破骨细胞的形成，并抑制松质骨的骨质流失，如在卵巢切除小鼠的股骨中观察到的那样[ 102 ]。此外，HTyr 还能刺激人类成骨细胞增殖[ 103 ]。
HTyr 调节健康受试者外周血单核细胞由过敏原 Par j 1 诱导的 IL-10 产生，表明其能够通过增强对过敏原的抑制性免疫反应来影响过敏原特异性免疫反应 [ 104 ]。
研究表明，HTyr 对 UV-B 辐射的角质形成细胞具有保护作用 [ 105,106 ] 。UVB 辐射是导致严重皮肤病和基因毒性损伤的主要原因。长期暴露于电子设备发光二极管产生的蓝光 (LED-BL) 似乎与过早光老化的分子机制有关。
HTyr 对肾脏缺氧有有益作用 [ 107 ]。HTyr 治疗可降低缺氧后 ROS 和 NO 水平，从而减少缺氧诱导因子 1 (HIF-1) 的积累，并促进血管生成蛋白的表达，这表明 HTyr 通过 HIF-1α 非依赖性途径激活对缺氧的适应性反应，这可归因于雌激素相关受体 α 的上调。

3.7. 新陈代谢

Visioli 等人首次在人体中测定了 HTyr 的生物利用度和排泄[ 108 ]。不同研究观察到 HTyr 的生物利用度较低，这与循环中 HTyr 浓度低或为零有关，这是由于随后在肠道和肝脏中进行了大量的首过 I 期和 II 期代谢[ 109 ]。一些研究表明，性别是影响 HTyr 最终生物利用度的一个关键特征。研究表明，口服 OO 中的 HTyr 及其前体后，该化合物在雌性大鼠体内会持续更长时间[ 19 , 110 ]。因此，HTyr 前体（Ole、油酸甘油酯和 Ole 糖苷配基）主要在胃肠消化过程中水解，最终得到其代谢物 HTyr[ 110 ]。
HTyr 的极性特性影响了它在脂质介质中的溶解度，并阻碍它穿过肠道水平的双层膜 [ 58 ]。近年来，已合成了各种源自 HTyr 的亲脂性化合物以提高其药理活性，并开发了用于食品的新型亲脂性抗氧化剂 [ 111 ]。HTyr-Ac 是 HTyr 的亲脂性衍生物，研究最广泛的是 HTyr-Ac，在低浓度的原始 OO 中也可天然发现，它可以轻松穿过肠道屏障 [ 112 ]。具有抗氧化和抗炎活性的其他合成 HTyr 醚衍生物已显示出有效的吸收，并根据其亲脂性表现出不同的肠道运输速率（丁基 > 丙基 > 乙基 > 甲基）[ 113 ]。烷基链长影响其生物活性，短链到中链烷基具有比HTyr更高的抗氧化活性，而长链烷基则降低其生物活性 [ 58 , 114 , 115 ]。HTyr 通常通过双向被动扩散机制在肠道中吸收 [ 43 , 116 ]，吸收效率在 75% 至 100% 之间 [ 19 ]。吸收过程取决于HTyr 所通过的食物基质的组成。作为OO的天然成分（尤其是特级初榨OO[ 117 ]）给药后，HTyr 在消化条件下的稳定性比将其添加到水载体或精制OO中更高[ 19 , 109 , 118 , 119 , 120 ]。一些研究发现HTyr 的血浆半衰期为 1-2 分钟[ 121 ]。一旦被吸收，HTyr 就会迅速融入血浆 HDL 中，发挥抗氧化剂和心血管保护剂的作用[ 19 , 122 ]。
HTyr 及其代谢物在肌肉、睾丸、肝脏和脑等组织中分布良好，此外，它们在肾脏和肝脏中也有蓄积 [ 121,123 ]。由于 HTyr 存在于脑组织中（由于其能够穿过血脑屏障），并且可能与多巴胺能通路相互作用，因此 HTyr 被认为是多巴胺能神经元保护剂 [ 124,125 ] 。这种广泛的分布是 HTyr 具有健康益处的原因 [ 123 ]。
其强烈而快速的代谢的第一步发生在肠细胞内，随后在肝脏中 [ 19 ]。参与 HTyr I 期代谢的酶是非微粒体酒精和醛脱氢酶 (ALDH)，均位于细胞溶胶中 [ 126 ] 。HTyr 是多巴胺和酪胺代谢的副产物，天然存在于大脑中 [ 126,127 ]。单胺氧化酶 (MAO) 对多巴胺脱氨会产生 3,4-二羟基苯乙醛 (DOPAL)，这是一种不稳定且有毒的氧化产物，很容易被 ALDH 氧化为酸性代谢物 3,4-二羟基苯乙酸 (DOPAC) [ 109,121 ]。在较少量的情况下，DOPAL在醛/醛糖还原酶 (ALR) 作用下还原为HTyr，而HTyr又可以在乙醇脱氢酶 (ADH) 介导下逆向返回为DOPAL。此外，DOPAC还可在DOPAC还原酶作用下转化为HTyr [ 128 ]。一些研究还表明，乙醇代谢可能抑制ADH和ALDH酶，从而通过将DOPAC转化为HTyr [ 128、130、131、132、133 ]或将DOPAL在ALR作用下还原为HTyr [ 129 ]来增加循环中HTyr的水平[ 109、129 ]（方案2）。
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图 2. 内源性和外源性 HTyr 的代谢途径。HVAlc：高香草醇；HVA：高香草酸；EtOH：乙醇；TH：酪氨酸羟化酶；DDC：多巴脱羧酶；MAO：单胺氧化酶；ALDH：醛脱氢酶；ALR：醛/醛糖还原酶；ADH：醇脱氢酶；DOR：DOPAC 还原酶；COMT：儿茶酚-O-甲基转移酶；UGT：尿苷 5'-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶；SULT：磺基转移酶；ACT：O-乙酰转移酶；GGT：γ-谷氨酰转肽酶；NAT：N-乙酰转移酶。
参与HTyr II 期反应的酶，磺基转移酶 (SULT)、尿苷 5′-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶 (UGT) 和儿茶酚-O-甲基转移酶( COMT )，形成了生物样品中检测到的主要 HTyr 代谢物 [ 119、123、134、135、136、137 ]。代谢物包括O-甲基化形式：高香草酸 ( HVA )和高香草醇( HVAlc )，它们分别由 COMT 作用于 HTyr 和代谢物 DOPAC 产生 [ 138 ]。在人腔内的碱性条件下，HTyr 似乎也可以作为酰基转移酶的底物，该酶催化乙酰基从乙酰辅酶 A 转移到 HTyr，并形成代谢物 HTyr 1-乙酸酯。该代谢物可通过酶 SULT生物转化为 HTyr 1-乙酸-4′- O-硫酸盐 [ 109 , 134 ]。代谢物N-乙酰-5- S-半胱氨酰 HTyr 始于 HTyr 自氧化为 HTyr 醌。在与谷胱甘肽 (GSH) 的进一步反应中，它生成结合物，该结合物在酶 γ-谷氨酰转肽酶 (GGT) 和N-乙酰转移酶 (NAT)的作用下裂解为最终代谢物。HTyr 的巯基脲结合物以剂量依赖性方式形成 [ 139 ]。 HTyr 硫酸盐是大鼠血浆中检测到的主要循环代谢物 [ 123 , 136 ] ，而在人类中，以正常饮食剂量摄入 HTyr 或 HTyr 衍生物后，血浆中检测到的主要代谢物是HTyr-硫酸盐和 HTyr 1-乙酸酯-4′- O-硫酸盐 [ 109 , 121 , 134 , 137 , 140 , 141 ]（方案 2）。在大多数体外研究中，甲基/硫酸盐/葡萄糖醛酸苷功能团的存在似乎不会抑制它们的生物活性 [ 142 ]。
近年来，酚类化合物在结肠中的行为引起了广泛关注，因为大多数酚类化合物未经吸收就通过小肠，从而遇到可能对人体产生影响的肠道微生物[ 109 ]。这导致了酚类化合物和肠道微生物之间双向相互作用的发展。首先，未消化的酚类化合物在肠道微生物的帮助下生物转化为分解代谢产物，从而增加了它们的生物利用度[ 109,143 ]。微生物主要通过氧化和脱羟基反应将OO中未代谢的天然酚转化为不同的分解代谢物。在肠道和盲肠中，HTyr被微生物彻底转化为苯乙酸（PA）及其衍生物；然而，HTyr-Ac的分解代谢会产生苯丙酸（PP）衍生物。然后，这些结肠代谢物可被吸收，随后转化为 II 期代谢物 [ 13 , 46 , 144 , 145 ]（方案 3）。其次，酚类化合物本身会调节肠道微生物群落的组成，主要是通过抑制致病菌和刺激有益菌（如双歧杆菌）作为益生元来调节的 [ 109 , 146 , 147 ]。
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图 3. 羟基酪醇 (HTyr)、酪醇 (Tyr)、羟基酪醇乙酸酯 (HTyr-Ac) 和橄榄苦苷 (Ole) 的拟议结肠途径。HVA：高香草酸；PA：苯乙酸；PP：苯丙酸。
考虑到HTyr分子的结构和亲水性及其强烈的代谢和转化，其结合代谢物主要通过肾脏排泄[ 119 ]。HTyr及其代谢物从体内完全消除所需的时间在人体内约为6小时[ 126,148 ] ，在大鼠中约为4小时[ 110 ]。HTyr在肾脏中蓄积直至排泄[ 121 ]，由于其抗氧化特性，它可能发挥肾脏保护作用[ 149 ]。胆道途径将HTyr代谢物从肝脏重定向回十二指肠，在那里它们可以被转化和重新吸收。因此，这种肠肝循环可能导致HTyr及其代谢物在体内存在更长时间[ 109 ]。注射 HTyr 后 5 小时，约有 5% 的 HTyr 总量通过粪便排出 [ 19 , 121 ]。HTyr 研究的未来前景将是研究代谢物的作用，因为生物体液中 HTyr 的浓度与其代谢物相比极低 [ 117 , 120 , 139 , 150 , 151 ]。目前，很少有研究测试 HTyr 代谢物的生物活性 [ 142 , 152 , 153 , 154 ]，但似乎可以假设它们具有生物活性，并在很大程度上对 HTyr 的生物学效应负责 [ 109 ]。
为了证实先前的假设，在与饮食消耗相容的浓度范围内重新考虑了 HTyr 葡萄糖醛酸苷的抗氧化活性 [ 126 , 152 ]。HTyr 的葡萄糖醛酸苷形式中和了与心血管疾病发展相关的 HepG2 细胞系中的内质网氧化应激 [ 153 ]。通过将 HTyr 暴露于 Caco-2 细胞（80% HTyr-硫酸盐）生物获得的 HTyr 代谢物混合物对人主动脉内皮细胞 (HAEC) 中炎症生物标志物的降低显示出显著影响，从而改善了内皮功能障碍 [ 41 ]。 HTyr-3′- O-葡萄糖醛酸苷和羟基酪醇-4′- O-葡萄糖醛酸苷也以剂量依赖性方式防止 H 2 O 2引起的红细胞溶血[ 155 ]。相比之下，在猪肾上皮细胞系中，与 HTyr-3′- O-葡萄糖醛酸苷和 HTyr-4′- O-葡萄糖醛酸苷共孵育并不能抑制 H 2 O 2引起的氧化损伤和细胞死亡。然而，与 10 µM HTyr-葡萄​​糖醛酸苷预孵育可像天然 HTyr 一样保护肾小管膜免受氧化损伤，并减少丙二醛、脂肪酸氢过氧化物和 7-酮胆固醇的形成 [ 109 , 156 ]。最近的一份报告发现，与母体化合物相比，HTyr 和 Tyr 硫酸盐在保护 Caco-2 细胞免受 ox-LDL 氧化损伤方面表现出更高的效率[ 109 , 126 , 154 ]。

4. 酪醇

酪醇（2-(4-羟基苯基)-乙醇，Tyr）已被证明是一种有效的细胞抗氧化剂，可能是由于细胞内积累所致，尽管其抗氧化活性较弱[ 157 ]。Tyr 是一种相当稳定的化合物，因此与其他多酚相比，其不易发生自氧化。它在危急条件下也能保持抗氧化活性。在存在氧化 LDL 的情况下，当自氧化现象已经开始时，Tyr 保持不变的抗氧化活性，而其他更活跃的天然类黄酮则显示出其抗氧化活性急剧降低，有时甚至成为促氧化物[ 24 ]。研究表明，Tyr 可有效抑制 H 2 O 2诱导的细胞死亡，其方式部分是通过调节细胞外信号调节激酶 (ERK)、c-Jun N末端激酶 (JNK) 和 p38 MAPK 以及增加 ATP 产生来抑制 [ 158 ]（见图1）。研究了 Tyr 对调节 LPS 诱导炎症反应的上游通路的影响。研究证实，Tyr 可通过调节分化簇 14 (CD14) 上调和抑制炎症，发挥其对抗高血压、动脉粥样硬化、冠心病、慢性心力衰竭、胰岛素抵抗和肥胖的有益作用 [ 159 ]。Tyr 可减少对 HDL 的氧化修饰，并通过维持 HDL 的物理化学性质来改善 HDL 的功能，尤其是促进胆固醇外流的能力 [ 27 ]。它还具有抗动脉粥样硬化活性，因为它可抑制影响内皮功能的白三烯 B4 生成 [ 24 ]。此外，研究表明 Tyr 可诱导心肌保护，对抗缺血相关的应激，可被视为抗衰老疗法 [ 160 ]]。今天，显然需要在治疗动脉高血压的新治疗策略中不仅要考虑血压水平，还要考虑导致心血管并发症的其他风险因素，如高黏滞综合征。一种这样的策略可能是通过影响血液的流变性来纠正微循环障碍。考虑到其血液流变活性，Tyr 已被评估为影响微循环的有前途的物质。例如，体外实验表明，Tyr 抑制血液粘度的增加，其效果与戊酸茶碱相当。此外，在血压升高阶段研究了 Tyr 对自发性高血压大鼠血液流变学参数和脑微血管形成的影响，结果表明 Tyr 限制了高黏滞综合征的发展，提高了氧气输送能力，并消除了大脑皮层中的微血管稀疏 [ 161 ]。在急性脑缺血再灌注中，Tyr 可降低血液粘度和脑组织氧化应激强度[ 162 ]。Tyr 治疗通过调节链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠碳水化合物代谢的关键酶来改善高血糖。Tyr 可能在糖尿病治疗中发挥重要作用，因为它对链脲佐菌素诱导的糖尿病大鼠的肝脏和胰腺发挥抗炎作用[ 163 ]，并抑制内质网应激诱导的胰腺 β 细胞凋亡[ 164 ]；胰腺 β 细胞功能障碍是 2 型糖尿病发展的主要决定因素。研究表明，Tyr 下调了原代培养大鼠肝细胞的脂质合成[ 165 ]。 Tyr 还在 NAFLD 中发挥有益作用，氧化应激是导致疾病发展和进展的重要因素之一 [ 166 ]。硫化氢 (H2S )是一种多面气体递质，已成为 NAFLD 的潜在治疗靶点，而胱硫醚 β-合酶 (CBS) 和胱硫醚 γ-裂解酶 (CSE) 是负责内源性 H2S 合成的主要酶。补充 Tyr 可显著增加HFD 喂养小鼠肝脏 CBS 和 CSE 表达以及 H2S 合成。Tyr 对 Aβ 诱导的 AD 毒性具有神经保护作用 [ 167 ]。此外，它在体外对几种导致肠道和呼吸道感染的细菌菌株具有强效活性 [ 84 ]。Tyr 的抗菌特性可能与细菌 ATP 合酶的结合和抑制有关 [ 168 ]]。还观察到Tyr具有抗锥虫和抗利什曼原虫活性[ 94 ]。
Tyr 可能由于其抗氧化特性而通过增加骨形成来预防骨质减少[ 169 ]。此外，Tyr 还表现出抗基因毒性，可以防止角质形成细胞凋亡[ 105 ]。研究了Tyr 对后生动物秀丽隐杆线虫寿命的影响。Tyr 治疗延长了秀丽隐杆线虫的平均寿命和最大寿命，提高了抗热和氧化应激能力，并减缓了衰老速度。有人提出，热休克反应的因素可能介导 Tyr 对寿命的影响[ 170 ]。

代谢

Tyr 在人体内被广泛代谢，其代谢物的生物利用度较差 [ 126 , 142 ]。大鼠研究结果表明，Tyr 口服后 8 小时内迅速吸收并通过肾脏排泄 [ 171 ]。含有 Tyr 的裂环烯醚萜类化合物 (ligstroside, Oc) 在酸性胃环境中会发生时间依赖性的水解，仅在 30 分钟后游离 Tyr 就会增加约 3 倍 [ 44 ]。
内源性酪氨酸是由酪胺的氧化代谢形成的，酪胺是一种单胺化合物，由酪氨酸通过酪氨酸脱羧酶（TDC）脱羧而成。与其他生物胺类似，酪胺在MAO作用下脱氨基，形成醛中间体4-羟基苯乙醛（4-HPAL），4-HPAL可被ALDH氧化生成4-羟基苯乙酸（4-HPAA），或被ALR还原生成酪氨酸[ 126 ]，酪氨酸又可在ADH酶作用下逆向还原为4-HPAL（方案4）。
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图 4. 内源性和外源性酪醇 (Tyr) 的代谢途径：Htyr：羟基酪醇；4-HPAA：4-羟基苯乙酸；4-HPAL：4-羟基苯乙醛；EtOH：乙醇；TDC：酪氨酸脱羧酶；MAO：单胺氧化酶；ALDH：醛脱氢酶；ALR：醛/醛糖还原酶；ADH：乙醇脱氢酶；CYP：细胞色素 P450；UGT：尿苷 5′-二磷酸葡萄糖醛酸转移酶；SULT：磺基转移酶。
与多巴胺代谢中发生的方式类似，乙醇通过随后用 ALR 将先前的醛 4-HPAL 还原为 Tyr，增加了酪胺形成 Tyr 的速度，并减少了其氧化为相应的酸 4-HPAA 的速度。乙醇代谢过程中 NADH/NAD+ 比率的增加和乙醛对 ALDH 的竞争性抑制被认为是观察到的酪胺氧化代谢转变的可能机制 [ 126 , 129 , 172 , 173 ]。值得一提的是，尽管原始 OO 中 Tyr 及其前体的浓度低于 HTyr，但研究表明，在肝微粒体中，被吸收的 Tyr 可以通过 CYP2A6 和 CYP2D6 的活性转化为 HTyr，因此 Tyr 可能是 HTyr 的前体 [ 109 , 174 ]。未发现酪氨酸和酪胺能生成HTyr[ 173 ]。
Tyr 最丰富的代谢物来自 II 期代谢：4′- O-葡萄糖醛酸苷和 4′- O-硫酸盐（方案 4）。Tyr 缺乏邻二酚结构，不能被 COMT 甲基化 [ 175 ]。肝脏中的硫酸化似乎是 Tyr 的主要代谢途径，其代谢物可能在组织中发挥各种生物活性。Tyr 4′-O-硫酸盐可防止氧化胆固醇引起的细胞死亡，并且母体化合物的生物学效应可保留在代谢物中 [ 171 , 176 ]。未消化的 Tyr 被肠道微生物群生物转化为其分解代谢产物，如 HTyr（方案 3）[ 13 , 46 , 144 , 145 ]。

5.橄榄苦苷

橄榄苦苷 (Ole) 是一种具有儿茶酚官能团（1,2-二羟基苯部分）的 OO 多酚，具有强大的抗氧化活性，已在文献中得到广泛认可和评论 [ 16,177 ]。对 Ole 进行的许多抗氧化试验都提供了体外和离体自由基清除活性的有力证据 [ 178,179 ] 。Ole 的抗氧化和抗炎作用被认为是其药理活性的基础，例如抗癌、心脏保护、神经保护、胃保护、肝脏保护、抗糖尿病、抗肥胖、放射保护和其他活性 [ 177 ]。
Ole许多公认的健康益处可归因于其抗炎活性。事实上，我们观察到Ole抑制一些重要的炎症介质（见图1）。其在人体细胞中发挥抗炎作用的第一个证据可能是加入Ole后，人全血培养中IL-1β浓度降低[ 180 ]。OO提取物和Ole糖苷配基分别可抑制用TNF-α处理的人类THP-1（单核细胞样）细胞中金属蛋白酶9（MMP-9）表达和分泌的刺激，这是由于NF-κB信号传导受到抑制[ 181 ]。一项在小鼠实验性诱发的急性结肠炎的体内研究表明，口服Ole后，IL-1β和IL-6、NO和TNF-α的产生以及iNOS、COX-2和MMP-9的表达减少，这主要是通过降低NF-κB活化来实现的[ 182 ]。然而，在小鼠慢性结肠炎的情况下，Ole的抗炎分子机制与抑制p38 MAPK磷酸化有关，这可能是通过上调膜联蛋白A1介导的，膜联蛋白A1是一种能够阻断炎症介质释放的蛋白质[ 183 ]​​。溃疡性结肠炎患者的结肠活检证实了Ole的抗炎活性，结果显示用Ole处理的样本中COX-2和IL-17的表达显著降低[ 184 ]。
Domitrović 等人[ 185 ]首次证明Ole具有保肝作用，因为它能减轻肝脏氧化/亚硝化应激，抑制四氯化碳损伤肝脏的炎症。Ole在预防急性肝损伤中的重要作用至少部分归因于通过上调Nrf2转录因子（细胞氧化还原状态的关键调节器）来诱导HO-1。最近，在人肝细胞中证实了Ole对H2O2诱导的细胞凋亡的保护作用，其中观察到SOD1 、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶1的表达显著增加[ 186 ]。Ole通过减轻顺铂诱导的急性肾损伤显示出肾脏保护作用，这是通过抑制ERK信号传导介导的[ 187 ]。此外，Ole通过调节Bcl-2/Bax比率和MAPK通路减少H 2 O 2诱导的氧化损伤的人胚胎肾细胞凋亡[ 188 ]。对Ole对滑膜成纤维细胞抗关节炎作用的研究表明，Ole通过下调MAPK和NF-κB信号通路、诱导Nrf2连接的HO-1，控制许多炎症介质的产生，发挥抗炎和抗氧化作用[ 189 ]。在肺部炎症小鼠模型中，口服10-20mg/kg Ole可减少嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的气道流入，以及由吸入卵清蛋白或香烟烟雾促进的肺中IL-4的分泌[ 190 ]。

5.1. 抗动脉粥样硬化和心脏保护作用

OOP 成分的抗动脉粥样硬化作用已被充分记录并被许多研究证实[ 191 ]。在所有成分中，Ole 被认为具有最强的抗动脉粥样硬化功效[ 178 ]。研究表明，Ole 和 HTyr 在从 MD 中营养摄入后的预期浓度范围内抑制内皮细胞活化和单核细胞粘附[ 192 , 193 ]。这些作用归因于其突出的抗氧化和抗炎活性，并代表了 Ole 和其他天然多酚可能预防早期动脉粥样硬化形成的分子机制。对健康志愿者进行的急性干预试验表明，他们一次性服用橄榄叶提取物（51 毫克 Ole；10 毫克 HTyr），对人体血管功能和 IL-8 产生有积极的调节作用[ 194 ]。安慰剂对照随机试验表明，补充橄榄叶多酚（每日 51 毫克 Ole 和 9.7 毫克 HTyr）2 周可导致中年超重男性空腹白细胞介素 IL-6 增加，但对 IL-8、TNF-α、超敏 CRP (us-CRP) 和颈动脉内膜中层厚度没有影响[ 195 ]。一项针对高血压前期男性的随机对照试验，该男性食用富含酚的橄榄叶提取物 6 周（136 毫克 Ole；6 毫克 HTyr），结果显示与对照组相比，血压、血浆 TC、LDL 胆固醇和 TG 显着降低[196 ]。另一项针对 1 期高血压患者的试验表明，每天两次服用 500 毫克橄榄叶提取物可有效降低收缩压和舒张压，其效果与有效剂量卡托普利（每天两次，每次 12.5-25 毫克）相当 [ 197 ]。血小板聚集是冠状动脉疾病发病机制中的潜在机制之一。橄榄酚提取物，尤其是 Ole 苷元可抑制 cAMP-磷酸二酯酶，而 cAMP-磷酸二酯酶是血小板聚集的靶酶之一 [ 198 ]。
在许多体内模型中研究了Ole的心脏保护作用。在缺血后氧化爆发中，Ole减少了氧化谷胱甘肽（氧化应激的敏感标志物）的释放[ 199 ]。用Ole治疗3或6周的兔子在缺血发作后心肌损伤减轻，胆固醇和甘油三酸酯水平降低，蛋白质羰基含量降低，SOD活性增强[ 200 ]。最近的研究表明，Ole通过抑制细胞凋亡对新生大鼠心肌缺血/再灌注的心肌细胞具有保护作用[ 201 ]。此外，Ole抑制了心肌缺血/再灌注大鼠模型中的心肌梗死面积，降低了血清肌酐激酶MB和LDH水平[ 202 ]。此外，研究表明，Ole通过激活细胞内信号传导，在胆固醇喂养的动物中发挥心脏保护作用，降低循环胆固醇和LDL水平，增加心肌ATP含量[ 203 ]。Ole通过抑制心脏MAPK和NF-κB介导的炎症反应，防止大鼠模型中心肌炎的发展[ 204 ]。

5.2. 抗癌作用

Ole 的抗癌作用与其调节多种不同信号蛋白的基因表达和活性的能力有关，这些信号蛋白在癌细胞增殖和凋亡中发挥作用 [ 11 , 43 , 205 ]。大量针对雌激素受体 (ER) 阳性和 ER 阴性乳腺癌细胞的研究反复证实了 Ole 的抗乳腺癌特性，证明了这种 secoiridoid 化合物的抗增殖和促凋亡作用 [ 205 , 206 ]。Ole 还证实了通过调控某些基因诱导人类乳腺癌细胞抗转移作用的能力 [ 207 ]。此外，体外研究表明 Ole 对结肠、肝、前列腺、宫颈、胰腺、甲状腺、肺癌、白血病和神经母细胞瘤癌细胞具有显著的抗癌作用 [ 43 , 205 ]。动物模型体内研究表明，MCF-7人乳腺癌异种移植瘤的生长受到抑制，并且其对肺部的侵袭性显著降低[ 208 ]。在结肠、舌头、肉瘤和皮肤癌动物模型中也观察到了一些有益作用，表明Ole具有强大的抗癌潜力[ 205 ]。最近的研究表明，Ole可增强顺铂在人肝细胞癌（HCC）中的抗肿瘤活性，并通过降低治疗所需剂量减轻顺铂的副作用[ 209 ]。其他研究表明，高剂量Ole（200mg / kg）对顺铂诱导的胰腺毒性具有保护作用，这表明Ole与顺铂联合使用可能在不久的将来提高化疗效率[ 210 ]。此外，Ole 在 BRAF 黑色素瘤细胞中表现出细胞毒性作用，并增强了用于治疗黑色素瘤的常规药物达卡巴嗪和依维莫司的细胞毒性作用[ 211 ]。总的来说，Ole 可以作为一种营养保健品来提高目前化疗药物的抗癌效果，但其全部治疗潜力仍有待未来的动物和人体研究来确定[ 205 ]。

5.3. 抗糖尿病、调脂和抗肥胖作用

许多糖尿病动物模型的体内研究已经证实了Ole或富含Ole的橄榄叶提取物对2型糖尿病的有益作用。在用Ole治疗的糖尿病动物中观察到血糖和胆固醇水平降低以及氧化应激减少[ 67,212,213 ]。观察到Ole诱导的葡萄糖摄取增加，这是通过激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）介导的，随后大鼠骨骼肌中葡萄糖转运蛋白（GLUT4）易位增加[ 214 ]。此外，研究表明Ole通过刺激ERK/MAPK信号通路促进β细胞中葡萄糖刺激的胰岛素分泌，并抑制胰岛淀粉样蛋白诱导的细胞毒性，这是2型糖尿病的标志性特征[ 215 ]。 Ole 能够干扰胰岛淀粉样多肽的聚集并防止胰岛淀粉样多肽在体外的胰腺 β 细胞中的细胞毒性 [ 11 ]。该机制可能为 Ole 和 OOP 对 2 型糖尿病的有益作用提供分子基础。体内研究表明，橄榄叶提取物可能通过抑制促炎细胞因子的 mRNA 表达和提高胰岛素受体底物 1 的 mRNA 表达来减轻胰岛素抵抗 [ 216 ]。在对确诊为 2 型糖尿病的患者进行的临床试验中，每天用 500 毫克橄榄叶提取物治疗 14 周可显著降低 HbA1c 和空腹血浆胰岛素水平 [ 217 ]。此外，另一项针对中年超重男性的试验表明，补充 12 周的橄榄叶提取物（每天 51 毫克 Ole 和 9.7 毫克 HTyr）与胰岛素敏感性和胰腺 β 细胞反应性的改善有关 [ 195 ]。最近对 20 名健康受试者进行的试验表明，Ole 通过阻碍 NADPH 氧化酶 2 (Nox2) 衍生的氧化应激来改善餐后血糖状况[ 218 ]。
富含Ole、Ole糖苷配基和HTyr的橄榄叶提取物能降低Wistar大鼠血清TC、TG和LDL胆固醇水平，升高HDL胆固醇水平，减缓脂质过氧化过程，增强抗氧化酶活性[ 219 ]。对用橄榄叶补充剂治疗的猪的研究表明，血浆TG显著降低，体重减轻，脂肪储存减少，但LDL胆固醇和氧化LDL水平没有显著降低[ 220 ]。对大鼠肝细胞的体外研究表明，OO提取物（Ole和ligstroside最为丰富）中的橄榄多酚可能的降脂机制可能包括对肝脏中脂肪酸、胆固醇和TG合成的关键调节酶的协同、快速和直接抑制作用[ 165 ]。Ole对小鼠模型中非酒精性脂肪性肝炎（NASH）向纤维化的进展具有保护作用[ 221 ]。此外，有报道称，Ole 能够在 NAFLD 小鼠模型的肝脏中诱导自噬，自噬是参与细胞内蛋白质降解的保护机制[ 222 ]。
当今的主要健康问题之一是肥胖，这是一种复杂的疾病，其特征是脂肪组织中脂肪细胞数量和大小增加，如果不加以治疗，会导致 2 型糖尿病、心血管疾病和高脂血症。体外 Ole 通过抑制 PPARγ 的表达和活性发挥抗脂肪形成作用，而 PPARγ 对脂肪细胞的形成和功能至关重要[ 223,224 ]。分子对接模拟显示 Ole 是 PPARα 的配体，并且 Ole 的作用与小鼠血清 TG 和胆固醇水平显著降低有关[ 225 ]。体内实验表明 Ole 通过调节 HFD 喂养的小鼠内脏脂肪组织中与脂肪生成有关的基因表达发挥抗肥胖作用[ 226 ]。有人提出，Ole对小鼠肥胖的影响可能涉及短期机制，影响肠道和能量吸收，以及长期的稳态适应，从而产生更高的饱腹感[ 227 ]。Ole糖苷配基被证明是一些瞬时受体电位通道的激动剂，这些通道对于维持全身代谢和增强解偶联蛋白1很重要，解偶联蛋白1是HFD诱导的肥胖大鼠棕色脂肪组织产热的关键调节剂[ 228 ]。此外，对患有代谢综合征症状的Wistar大鼠的研究结果表明，含有Ole和HTyr等多酚的橄榄叶提取物可以逆转慢性炎症和氧化应激，改善或使心血管、肝脏和代谢症状正常化，但血压升高除外[ 229 ]。

5.4. 神经保护作用

过去十年中，人们对 Ole 和其他 OOP 在神经退行性疾病中的神经保护作用进行了深入研究，并对其进行了综述 [ 10 , 11 , 230 ]。研究表明，Ole 通过减少小鼠模型中的梗塞体积和神经元凋亡，对脑缺血和再灌注损伤具有神经保护作用 [ 231 ]。Ole 在自发性高血压大鼠下丘脑室旁核中表现出有益作用，可抑制 ROS 并增强抗氧化防御系统 [ 232 ]。Ole 因其抗氧化特性而具有神经保护作用，这在由某些麻醉药物引起的大鼠海马区认知功能障碍和氧化应激病例中也得到了证实 [ 233 ]。此外，麻醉前使用 Ole 治疗可减少兔子的炎症细胞数量并防止脱颗粒 [ 234 ]。
Ole 糖苷配基可抑制 Aβ(1–42) 淀粉样蛋白的聚集及其细胞毒性，有利于形成稳定无害的原纤维，其结构不同于典型的 Aβ(1–42) 原纤维 [ 11 ]。对淀粉样蛋白-β 沉积小鼠模型的研究表明，在施用 Ole 糖苷配基后，年轻/中年小鼠的认知能力得到改善，脑组织中的 β-淀粉样蛋白水平和斑块沉积显著降低。此外，经 Ole 治疗的小鼠的大脑表现出非常强烈的自噬反应，与健康野生型小鼠相同。体外研究证实了早期的假设，即 Ole 激活自噬是通过 AMPK/mTOR 信号通路进行的 [ 11 ]。
此外，Ole 可能在 PD 细胞多巴胺能模型中预防神经元变性，显著减少神经元死亡，降低线粒体 ROS 的产生 [ 235 ]。Ole 糖苷配基通过与 PD 发病机制中的关键蛋白质 α-突触核蛋白单体相互作用并稳定其，在体外表现出抗淀粉样变性作用。此外，Ole 糖苷配基通过阻碍 α-突触核蛋白聚集体与细胞膜成分结合，防止由此造成的细胞氧化损伤，从而降低 α-突触核蛋白聚集体的细胞毒性 [ 236 ]。最近的研究证实，Ole 糖苷配基在系统性淀粉样变性的情况下具有防止蛋白质聚集和细胞毒性的作用 [ 237 ]。
Ole 治疗可减轻大鼠脑出血 (ICH) 模型中的神经功能缺损和脑水肿。此外，它还能保护血脑屏障结构，减弱氧化应激以及脑组织中 ICH 诱导的 MAPK 激活 [ 238 ]。此外，Ole 还可改善大鼠脑缺血模型中缺血/再灌注损伤后的神经和认知功能，减轻脑水肿，增加神经营养因子，减少神经细胞凋亡 [ 239 ]。
Ole通过抑制大鼠脑内促炎介质的表达，显著减轻了单一长期应激引起的认知障碍，并对创伤后应激障碍大鼠模型中的行为和生化症状具有抗焦虑样作用[ 240,241 ] 。研究发现，Ole在小鼠身上表现出显著的抗抑郁作用，可能是通过降低氧化和亚硝化应激的参数来实现的，但还需要进一步研究其确切的作用机制[ 242 ]。

5.5. 抗菌和抗病毒作用

研究表明，Ole对革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌均有很高的抗菌活性，尽管Ole对细菌细胞的毒性明显低于HTyr，这可能是因为Ole的糖苷基团可能使药物无法穿透细胞膜或到达靶标部位[ 83 ]。Ole单独对肠炎沙门氏菌有很强的生长抑制作用，但总的来说，与橄榄叶提取物中的酚类物质结合使用效果更好[ 243 ]。事实上，富含酚的橄榄磨坊废料提取物对金黄色葡萄球菌、枯草芽孢杆菌、大肠杆菌和铜绿假单胞菌表现出广谱抗菌活性[ 244 ]。另一项关于橄榄叶提取物活性的研究显示，它对幽门螺杆菌和空肠弯曲菌具有特定的抗菌活性，但不支持该提取物具有广谱抗菌活性的说法[ 245 ]。研究表明，橄榄叶提取物通过抑制细胞间 HIV-1 传播和病毒核心抗原 p24 的产生，对 HIV-1 感染和复制具有抗病毒作用[ 246 ]。

5.6. 骨质保护作用

尽管食用橄榄果实和油对骨骼健康的有益作用已为人所知，但其潜在机制仍不清楚。许多细胞、动物和人体研究试图阐明这一问题，而这些研究的重点是 OOP 的活性[ 247 ]。Ole 能够在骨质减少的动物模型中引发对骨质流失的保护作用，可能是通过调节炎症参数来实现的[ 248 ]。对人类骨髓间充质干细胞 (MSCs) 中的成骨细胞生成和脂肪生成的体外研究表明，Ole 可通过增强 MSCs 向成骨细胞的分化并阻碍其向脂肪细胞的分化来直接预防与年龄相关的骨质流失和骨质疏松症，并通过调节破骨细胞的分化来间接预防[ 249 ]。骨髓中成骨细胞的形成似乎与脂肪生成密切相关，这种关系与年龄相关的变化可能是骨质疏松症中骨髓进行性脂肪沉积的原因。最近的转录组分析表明，Ole可以上调60%脂肪生成抑制基因的表达，这使得Ole成为预防和治疗肥胖症和骨质疏松症等疾病的潜在候选药物[ 250 ]。Ole通过抑制人类OA软骨细胞中NF-κB和MAPK信号通路的激活来抑制IL-1β诱导的炎症介质的表达，这表明Ole可作为治疗OA的潜在抗炎剂[ 251 ]。

5.7. 其他影响

动物模型皮肤伤口愈合的研究表明，Ole加速了上皮化过程，促进了胶原纤维的生成，并通过上调VEGF蛋白的表达增加了受伤部位的血液供应[ 252 ]。研究表明Ole可以抑制胶原蛋白自组装成纤维细胞，这为治疗纤维化疾病提供了一种新的可能性[ 253 ]。用于缺血性血管事件后移植的MSCs的研究结果表明，移植前用Ole对人类MSCs进行短期启动可能是治疗缺血性血管疾病的一种有前途的治疗策略[ 254 ]。最近的研究表明，Ole可以间接调节血管生成，通过降低NF-κB信号和几种衰老相关的分泌表型因子的表达作用于局部衰老成纤维细胞[ 255 ]。

5.8. 新陈代谢

Ole 在胃中扩散，在消化过程中（在胃液中孵育 2 和 4 小时后）在胃水平上保持稳定 [ 256 , 257 ]。因此，其主要代谢物 HTyr 的生物利用度较高 [ 44 , 136 ]。Ole 不同代谢物的形成及其分布和浓度与介质的 pH 值和分子在胃中的停留时间密切相关。酸催化水解断裂 β-糖苷键，释放糖苷配基部分（3,4-DHPEA-EA）和葡萄糖 [ 109 , 258 ]。 Ole 水解形成的 Ole 糖苷配基和 OO 中存在的天然 Ole 糖苷配基，以及 OO 油精中最丰富的裂环烯醚萜苷，水解为 HTyr 和烯醇酸，进一步代谢 [ 136 ]（方案 5）。与 Ole 相比，它们对胃酸性水解的抵抗力较低，并且研究表明它们对温度、pH 和酶活性更敏感 [ 136,259 ] 。在酸性水解处理过程中，HTyr 从 Ole 中释放出来，与 Ole 的初始量相比，平均 HTyr 回收率约为 33% [ 151 ] 。在大肠中，Ole 被微生物群落降解，并产生对大肠细胞具有生物活性的 HTyr [ 43,136 ]。 Ole 的分解代谢产生 PA 和 PP 家族分解代谢物 [ 46 , 144 , 145 ]（方案 3）。
分子 24 02001 sch005 550
图 5. 橄榄苦苷 (Ole) 和油酸甘油酯 (3,4-DHPEA-EDA) 的代谢途径。3,4-DHPEA-EA：橄榄苦苷苷元单醛。Ole 的分解代谢产生 PA 和 PP 两种分解代谢物 [ 46 , 144 , 145 ]（图 III）。

6. 油橄榄刺激醛

油橄榄醛 (Oc) 是一种脱羧甲基亚油酸与酪氨酸结合的二醛衍生物 ( p -HPEA-EDA)，体外研究表明，它能够以剂量依赖性方式抑制参与炎症前列腺素生物合成的炎症酶 COX-1 和 COX-2，并且在等摩尔浓度下比布洛芬更有效地抑制这些酶 [ 260 ]（见图1）。研究还表明，Oc 能够减弱炎症介质，如 iNOS，而 iNOS 在关节退行性疾病的发病机制中发挥作用 [ 261 ]。 Oc可阻断LPS介导的炎症反应，并抑制MMP-13和ADAMTS-5聚集酶（该酶可介导人类原代OA软骨细胞中的软骨聚集蛋白聚糖降解），这表明Oc可能是治疗软骨炎症的有前途的药物，也是阻止疾病进展的潜在分子[ 262 ]。与使用传统油性液体相比，局部使用富含Oc的油性液体可更大程度地减少光动力疗法后的皮肤炎症，并获得更好的治疗反应[ 263 ]。此外，已证实特级初榨OO对血小板聚集的抑制与Oc的量相关[ 264 ]。
Oc 已被公认为治疗神经退行性疾病的强效药物[ 265,266 ] 。体内和体外研究表明，Oc 在抵抗淀粉样蛋白聚集和毒性方面具有巨大潜力。Oc 对 AD 的保护作用与其在体外防止淀粉样蛋白-β (Aβ) 和 tau 聚集以及在体内增强野生型小鼠脑内 Aβ 清除的能力有关。此外，Oc 可减轻淀粉样蛋白-β 寡聚体 (Aβo) 引起的炎症，通过防止 Aβo 对星形胶质细胞中谷氨酰胺 (GLT1) 和葡萄糖 (GLUT1) 转运蛋白的下调作用恢复星形胶质细胞的神经支持功能，并减轻 Aβo 诱导的神经元突触蛋白下调[ 267 ]。表征了 Oc 对神经元样 SH-SY5Y 细胞中H 2 O 2诱导的氧化应激的神经保护作用。Oc上调与蛋白酶体、分子伴侣热休克蛋白 90、糖酵解酶丙酮酸激酶和抗氧化酶过氧化物酶 1 相关的蛋白质 [ 268 ]。除了神经保护特性外，这种化合物还能减弱与 AD 有关的炎症标志物 [ 265、269 ]。
Oc因其对炎症酶COX-2的抑制作用而成为癌症研究中感兴趣的化合物，而炎症酶COX-2与多种癌症的发病机制有关[ 266 ]。研究表明，Oc可以抑制HT-29结肠癌细胞中的COX-2并激活AMPK[ 270 ]。Oc通过抑制HGF-c-Met通路，抑制非转移性和高转移性人类乳腺癌和前列腺癌细胞系的增殖、迁移和侵袭，并在体内乳腺癌原位模型中抑制肿瘤生长[271,272]。Oc的c-Met抑制活性及其抗转移活性促进了可能具有更优异性能的半合成生物电子等排体类似物的开发[273]。最近，一种名为高香草基芥子酸酯的新型Oc c - Met抑制剂被鉴定[ 274 ]。除了c-Met抑制作用外，据报道Oc对几种乳腺癌细胞系具有强大的抗增殖作用，并且下调转移性乳腺癌细胞系中磷酸化mTOR的表达[ 275 ]。Oc在单独和与他莫昔芬协同使用时可抑制雌激素依赖性乳腺癌细胞的生长，并在雌激素依赖性乳腺癌动物模型中抑制肿瘤生长[ 276 ]。最近的一项研究表明，Oc通过调节经瞬时受体电位通道TRPC6进入Ca 2+来抑制三阴性乳腺癌细胞的增殖和迁移，而对非肿瘤乳腺细胞没有影响[ 277 ]。对人恶性黑色素瘤细胞进行的体外抗增殖试验表明，在低微摩尔浓度范围内，Oc对黑色素瘤细胞和正常真皮成纤维细胞具有选择性活性[ 278 ]。 Oc可以抑制信号转导和转录激活因子3（STAT3）信号通路，该通路参与黑色素瘤细胞的凋亡、侵袭和血管生成，以及体内黑色素瘤的生长和转移[ 279 ]。OO提取物中的Oc和油酸甘油酯通过抑制Erk和Akt磷酸化以及抑制B-Raf表达，降低了非黑色素瘤皮肤癌细胞的活力和迁移，阻止了菌落和球体的形成，并抑制了表皮生长因子刺激下非典型角质形成细胞的增殖[ 280 ]。
在Oc治疗人类肝细胞癌（HCC）细胞中，观察到HCC细胞增殖、迁移和侵袭受到抑制，并且诱导细胞凋亡。此外，在原位HCC模型中也观察到肿瘤生长受到抑制，肺转移减少[ 281 ]。Oc通过激活caspases 3/7和HCC和结直肠癌细胞系中的染色质凝聚来抑制菌落形成并诱导细胞凋亡。此外，Oc治疗可诱导DNA损伤标志物γH2AX组蛋白，增加细胞内ROS产生并引起线粒体去极化[ 282 ]。在多发性骨髓瘤细胞中研究了Oc，发现它能显著抑制巨噬细胞炎症蛋白1α，而巨噬细胞炎症蛋白1α是一种与多发性骨髓瘤发病机制至关重要的蛋白质[ 283 ]。
Oc对大肠杆菌、肠道沙门氏菌、单核细胞增生李斯特菌、幽门螺杆菌、金黄色葡萄球菌和粪肠球菌具有抗菌活性[ 284 ]。
Ligstroside 及其苷元p -HPEA-EA 和 Oc 在胃中的酸性胃环境中会发生时间依赖性的水解，仅在 30 分钟后就会导致游离 Tyr 增加约 3 倍。在这种情况下，空肠和回肠中吸收的 Tyr 量可能比预期的要高 [ 44 ]。关于 Oc 在人体内的药代动力学信息很少，只有一项研究发现，在摄入特级初榨 OO 后 2-6 小时，人尿中存在 Oc 和几种 secoiridoid 代谢物。Oc 主要通过 I 期代谢代谢，即氢化、羟基化和水化。一些氢化的 Oc 代谢物进一步通过 II 期代谢代谢，即葡萄糖醛酸化。尚未进行任何研究来检验 Oc 在人体内的生物利用度和血脑屏障通透性 [ 284 , 285 ]。然而，需要进一步研究人体内的代谢，以深入了解该化合物的代谢和生物利用度。

7. 橄榄素

油精是脱羧甲基亚麻酸与 HTyr (3,4-DHPEA-EDA) 的二醛形式，已被证明具有抗氧化和抗炎活性。首先，人们认识到油精可作为自由基清除剂 [ 286,287 ] （见图1）。后来研究表明，它的抗氧化活性与对人类中性粒细胞功能的影响有关 [ 288 ]。体外研究表明，油精可降低甲酰-甲基-亮氨酸-苯丙氨酸 (f-MLP) 和 4β-佛波醇-12β-肉豆蔻酸酯-α13-乙酸酯 (PMA) 刺激的中性粒细胞产生的 ROS。受刺激的中性粒细胞还会释放髓过氧化物酶 (MPO)，这种酶能够催化 HOCl 的形成，HOCl 是一种负责氧化和氯化反应的高活性物质。与抗炎药吲哚美辛相比，油精显著降低了中性粒细胞的 MPO 释放。除了抗氧化活性外，油精还对炎症介质表现出一定的影响，但程度较小。油精通过增加 CD163 受体表达增强了人巨噬细胞的抗炎活性 [ 289 ]。它还可以减少弹性蛋白酶、MMP-9 和白细胞介素 IL-8 的释放。此外，它还可以防止中性粒细胞表面 CD11b/18 表达的增加，并抑制粘附分子 VCAM-1、ICAM-1 和 E-选择素的表达，从而减少单核细胞对人血管内皮细胞的粘附 [ 288 ]。它具有内皮依赖性血管舒张作用，该作用由增强的 NO 生成介导，可能通过内皮细胞内的氧化还原机制实现；在较高浓度下，它具有内皮独立的血管舒张作用。在血浆浓度下，它可以调节体内血管张力 [ 290 ]。油酸甘油酯能够减轻颈动脉斑块的不稳定，可能有助于降低缺血性中风风险。它减少治疗斑块中高迁移率族蛋白-1、MMP-9、MMP-9/中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白复合物和组织因子 TF 的分泌。同时，IL-10 和 HO-1 释放增加 [ 291 ]。在体外对兔肺进行测试时，油酸甘油酯抑制了血管紧张素转换酶 (ACE)。油酸甘油酯很可能以不可逆的方式抑制 ACE 或充当紧密结合抑制剂。此外，它还能抑制 50% 的中性内切肽酶 (NEP) 活性。NEP 保护利钠肽，利钠肽参与抑制肾素-血管紧张素-醛固酮系统，因此抑制酶活性可能在某些心血管疾病中发挥作用 [ 292]。结果表明，油酸甘油酯是比HTyr和Oc更有效的5-脂氧合酶抑制剂。这可能表明油酸甘油酯的羟基和开放的裂环烯醚萜部分参与了这一过程。它还降低了人类单核细胞中的COX-2 mRNA水平[ 288 ]。
油精具有预防腹部脂肪堆积、体重增加和肝脏脂肪变性的作用，可改善胰岛素依赖性葡萄糖和脂质代谢。肝脏中 FAS、SREBP-1 和 p-ERK 的蛋白质水平得到正向调节，表明肝脏胰岛素敏感性得到改善。口服油精可部分预防 HFD 相关的肝脏胰岛素抵抗 [ 293 ]。
油酸甘油酯具有抗菌作用，研究发现油酸甘油酯浓度与革兰氏阳性菌和革兰氏阴性菌存活率之间存在统计相关性[ 84 ]。
油酸甘油酯被消耗后，在消化系统中水解为HTyr和亚麻酸，进一步通过酶促系统进行生物转化[ 136 ]。油酸甘油酯的代谢途径如图5所示。

8. 潜在的临床应用

根据审查的数据，HTyr 及其前体（Ole 和其他 secoiridoid 衍生物）可能在心血管和神经退行性疾病以及预防癌症方面具有潜在的临床应用。然而，需要更多的流行病学数据来支持它们用于此目的 [ 58 ]。
大量人体干预研究已探究了 HTyr 及其前体的心脏保护作用。欧洲橄榄油及其酚类化合物对脂质氧化抗氧化作用研究 (EUROLIVE) [ 294 ] 的人体临床试验结果是促使 EFSA 发布有关每日摄入富含酚类化合物的初榨橄榄油有益 [ 295 ]的声明的关键报告之一。最近的临床试验证实了这些结果，观察到急性食用富含 HTyr 的饼干 [ 121 ] 或富含 HTyr 及其衍生物的初榨橄榄油 [ 32 , 296 , 297 ]后血浆 ox-LDL 降低。
大量研究，如欧洲癌症和营养前瞻性调查 (EPIC) [ 298 ] 和地中海饮食预防 (PREDIMED) 试验 [ 299 , 300 ] 已经提供的证据表明，在 MD 背景下定期食用 OO 可显著降低多种慢性疾病的发病率，如心血管疾病、癌症、代谢和免疫炎症疾病。PREDIMED 试验 [ 300 ] 的结果显示，在饮食中添加原始 OO 的女性乳腺癌发病率降低了 68%。然而，这些研究中观察到的效果不能完全归因于 HTyr 及其前体，因为原始 OO 含有许多其他酚类和生物活性化合物 [ 58 ]。
随机临床试验 (PREDIMED) 研究了 HTyr 或其前体作为预防神经退行性疾病的治疗手段。结果表明，补充原始 OO 的 MedDiet 可改善认知综合功能：额叶功能（注意力和执行功能）和整体认知 [ 301 , 302 ]。
HTyr 已接受多项临床随机试验。例如，一项评估 HTyr 和维生素 E 在治疗活检证实的 NASH 儿童中的疗效和耐受性的介入性研究的 3 期已经完成。（Trials.gov 标识符：NCT02842567）[ 303 ]。HTyr 还出现在 2 期和 3 期试验中，这些试验评估了 HTyr（口服 25 毫克，每日一次，持续 1 年）对患乳腺癌风险高的女性乳房 X 线密度的影响（ClinicalTrials.gov 标识符：NCT02068092）[ 304 ]。
因此，需要进一步在人体中进行应用研究，以验证动物和体外研究中关于 HTyr 和 OO 中的其他酚类物质的癌症预防和神经保护作用的发现是否可以转化为实用的临床建议[ 58 ]。

9. 结论

本综述中提供的证据涉及橄榄油中的主要酚类化合物，羟基酪醇、酪醇、橄榄苦苷、油橄榄苦素和油橄榄精，并展示了它们对与健康和疾病相关的生理过程的广泛生物学作用，如抗动脉粥样硬化、保护心脏、抗癌、神经保护、抗糖尿病、抗肥胖，以及它们的代谢和生物利用度。最近的研究支持了早期的证据，但也揭示了一些新的方面和治疗潜力。应大力鼓励进一步的临床干预研究以及对其分子水平活性机制的研究。

作者贡献

AKM、JT、MB、CJB——写作——原始草稿准备；AKM——审查和编辑；CJB、MB——构思、设计和监督最终版本。

资金

这项研究没有接受外部资助。

致谢

我们要感谢 Stanko Uršić 的有益讨论。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

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Scheme 1. Mechanism of free radical scavenging by HTyr.
Molecules 24 02001 sch001
Figure 1. Signaling pathways and targeted molecules affected by hydroxytyrosol, tyrosol, oleuropein, oleocanthal and oleacein. ACE: angiotensin converting enzyme; ADAMTS: a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs (aggrecanase); Akt: Protein kinase B; AMPK: adenosine monophosphate-activated protein kinase; AR: androgen receptor; CAT: catalase; CBS: cystathionine β-synthase; CD: cluster of differentiation; COX: cyclooxygenase; CSE: cystathionine γ-lyase; EGFR: epidermal growth factor receptor; Erk: extracellular regulated mitogen activated protein kinase; FAS: fatty acid synthase; FMO3: flavin containing monooxygenase 3; FPPS: farnesyl diphosphate synthase; GPx1: glutathione peroxidase 1; HGF/c-Met: hepatocyte growth factor/tyrosine-protein kinase Met; HIF-1α: hypoxia-inducible factor-1; HO-1: hem oxygenase 1; hs-CRP: high-sensitive C-reactive protein; ICAM-1: intracellular cell adhesion molecule 1; IL: interleukin; iNOS: inducible nitric oxide syntase; JNK: c-Jun N-terminal kinase; LTB4: leukotriene B4; MAPK: mitogen activated protein kinase; MCP-1: monocyte chemoattractant protein 1; MIP-1α: macrophage inflammatory protein 1α; MMP: matrix metalloproteinase; MPO: myeloperoxidase; mTOR: mammalian target of rapamycin; NEP: neutral endopeptidase; NF-κB: nuclear factor kappa B; NO: nitrogen oxide; Nrf2: nuclear factor E2-related factor 2; p-Akt: phosphorylated Akt; p-Erk: phosphorylated Erk; PI3K/Akt/FOXO3a: phosphoinositide 3-kinase/Akt/Forkhead box O3; PPAR: peroxisome proliferator-activated receptor; ROS: reactive oxygen species; SIRT: sirtuin; SOD: superoxide dismutase; SREBP-1c: sterol regulatory element binding protein 1c; STAT3: signal transducer and activator of transcription 3; TNF-α: tumor necrosis factor-α; VCAM-1: vascular cell adhesion molecule 1; VEGF: vascular endothelial growth factor.
Molecules 24 02001 g001
Scheme 2. Metabolic pathways of endogenous and exogenous HTyr. HVAlc: homovanillic alcohol; HVA: homovanillic acid; EtOH: ethanol; TH: tyrosine hydroxylase; DDC: dopa decarboxylase; MAO: monoaminoxidase; ALDH: aldehyde dehydrogenase; ALR: aldehyde/aldosa reductase; ADH: alcohol dehydrogenase; DOR: DOPAC reductase; COMT: catechol-O-methyltransferase; UGT: uridine 5′-diphosphoglucuronosyl transferases; SULT: sulphotransferase; ACT: O-acetyltransferase; GGT: γ-glutamyl transpeptidase; NAT: N-acetyl transferase.
Molecules 24 02001 sch002
Scheme 3. Proposed colonic pathway of hydroxytyrosol (HTyr), tyrosol (Tyr), hydroxytyrosol acetate (HTyr-Ac) and oleuropein (Ole). HVA: homovanillic acid; PA: phenylacetic acid; PP: phenylpropionic acid.
Molecules 24 02001 sch003
Scheme 4. Metabolic pathways of endogenous and exogenous tyrosol (Tyr): Htyr: hydroxytyrosol; 4-HPAA: 4-hydroxyphenylacetic acid; 4-HPAL: 4-hydroxyphenylacetaldehyde; EtOH: ethanol; TDC: tyrosine decarboxylase; MAO: monoaminoxidase; ALDH: aldehyde dehydrogenase; ALR: aldehyde/aldosa reductase; ADH: alcohol dehydrogenase; CYP: cytochrome P450; UGT: uridine 5′-diphosphoglucuronosyl transferases; SULT: sulphotransferase.
Molecules 24 02001 sch004
Scheme 5. Metabolic pathways of oleuropein (Ole) and oleacein (3,4-DHPEA-EDA). 3,4-DHPEA-EA: oleuropein aglycone monoaldehyde. The catabolism of the Ole produces both PA and PP families of catabolites [46,144,145] (Scheme III).
Molecules 24 02001 sch005

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Karković Marković, A.; Torić, J.; Barbarić, M.; Jakobušić Brala, C. Hydroxytyrosol, Tyrosol and Derivatives and Their Potential Effects on Human Health. Molecules 2019, 24, 2001. https://doi.org/10.3390/molecules24102001

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Karković Marković A, Torić J, Barbarić M, Jakobušić Brala C. Hydroxytyrosol, Tyrosol and Derivatives and Their Potential Effects on Human Health. Molecules. 2019; 24(10):2001. https://doi.org/10.3390/molecules24102001

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Karković Marković, Ana, Jelena Torić, Monika Barbarić, and Cvijeta Jakobušić Brala. 2019. "Hydroxytyrosol, Tyrosol and Derivatives and Their Potential Effects on Human Health" Molecules 24, no. 10: 2001. https://doi.org/10.3390/molecules24102001

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Karković Marković, A., Torić, J., Barbarić, M., & Jakobušić Brala, C. (2019). Hydroxytyrosol, Tyrosol and Derivatives and Their Potential Effects on Human Health. Molecules, 24(10), 2001. https://doi.org/10.3390/molecules24102001

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