叙述性评论
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药
非小细胞肺癌 （NSCLC）
危险因素、诊断和治疗综述
Yaser Alduais 博士， Haijun Zhang 博士， Fan Fan 博士， Jing Chen 博士， Baoan Chen 博士*
抽象
肺癌仍然是癌症死亡的主要原因。非小细胞肺癌 （NSCLC） 是肺癌最常见的亚型。手术、放疗、化疗、免疫疗法或分子靶向治疗用于治疗 NSCLC。然而，许多接受手术的患者可能会发生远处转移或局部复发。近年来，靶向治疗和免疫疗法以惊人的速度取得了进展。必须根据具体的医疗状况以及其他变量为每位患者定制治疗。根据最新的世界卫生组织标准，拥有准确的 NSCLC 亚分类以进行定制治疗至关重要。
缩写：ALK = 间变性淋巴瘤激酶，CT = 计算机断层扫描，EGFR = 表皮生长因子受体，NSCLC = 非小细胞肺癌，PFS = 无进展生存期，WHO = 世界卫生组织。
关键词：非小细胞肺癌，治疗
1. 引言
肺癌是癌症相关死亡的主要原因。正如世界卫生组织 （WHO） 预测的那样，全球烟草使用量的增加导致全世界肺癌死亡率上升，尤其是在亚洲。
2. 因素
几个环境和行为因素与肺癌的发生有关。吸烟导致 85% 至 90% 的肺癌病例。除了吸烟外，二手烟和家族史以及致癌化学物质和重金属，如氡气、石棉、砷、铬、铍和镍，也会大大增加患肺癌的风险。此外，肺纤维化、HIV 感染和酒精使用也是肺癌致癌的原因。
3. 分类
肺癌分为 2 种主要类型：非小细胞肺癌（NSCLC，85% 的患者）和 SCLC（15% 的患者）。
WHO 分类的 NSCLC 的 3 种主要类型是：腺癌 （40%）、鳞状细胞癌 （25-30%） 和大细胞癌 （5-10%）。
临床亚型也有几种组合和变体。
4. 诊断
通常，直到这种疾病发展到晚期才被发现 NSCLC。咳嗽是最普遍的症状，发生在 50% 到 75% 的患者中，其次是咯血、消化不良和胸部疼痛。
正电子发射计算机断层扫描和计算机断层扫描 （CT） 可提供更准确的 N 期诊断分类。正如对另一项随机研究的次要目标的检查所验证的那样，必须对正电子发射断层扫描 CT 上的每个阳性节点进行采样。
CT 和磁共振成像扫描经常用于对接受根治性治疗或表现出脑转移体征/症状的个体的大脑进行成像。
根据国际肺癌研究协会、美国胸科学会和欧洲呼吸学会的新肺癌分类，收集足够的组织材料也很重要。在第一次检查期间，识别突变和定制治疗的可能性对所有疑似肺肿瘤都有影响。
目前，阳性预测值 （2.4-7.5%） 是预测咯血的最佳技术，咯血是肺癌的主要症状之一。暂存系统的第八版提供
这项工作得到了江苏省重点医疗 [ZDXKB2016020] 的支持;南京市专项资金 [YY201612071]。
作者没有需要披露的利益冲突。
在当前研究期间生成和/或分析的数据集不公开可用，但可应合理要求从通讯作者处获得。
我们的研究不需要伦理委员会的批准，因为它不包含人体或动物试验。
a 东南大学医学院血液学和肿瘤学系，中大医院，南京，江苏，中国，南京中医大学医学与整体整合医学学院生物化学和分子生物学系。
* 通信地址：中国江苏南京市东南大学附属中大医院医学院血液肿瘤科 陈宝安（电子邮件：chenjing91@outlook.com）。
版权所有 © 2023 作者。由 Wolters Kluwer Health， Inc. 出版。这是一篇根据知识共享署名许可证 4.0 （CCBY） 分发的开放获取文章，该许可证允许在任何媒体上不受限制地使用、分发和复制，前提是正确引用原始作品。
引用本文： Alduais Y， Zhang H， Fan F， Chen J， Chen B. 非小细胞肺癌 （NSCLC）：危险因素、诊断和治疗综述。医学 2023;102：8（e32899）。
收稿日期： 2023-01-04 / 录用日期：2023-01-19
http://dx.doi.org/10.1097/MD.0000000000032899
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对每个肿瘤淋巴结转移描述符进行预后分析，以建立更准确的分类。
液体活检还用于检测癌症生物标志物，例如循环肿瘤 DNA、microRNA 和循环肿瘤细胞。在 282 名未经治疗的 NSCLC 患者的无创与有创肺部评估试验中，循环肿瘤 DNA 检测作为一种侵入性较小的方法，与单独的组织分析相比，生物标志物的发现率提高了 48%。
5. 治疗
手术、放疗、化疗、免疫疗法或分子靶向治疗用于治疗 NSCLC。根据患者的总体健康状况和疾病阶段，病情稳定的 I、II 和 IIIA 期 NSCLC 患者（通常在手术中发现 N2 淋巴结疾病时）需要接受根治性手术切除。5 年后，建议对 II 至 IIIA 期患者进行铂类辅助化疗，尽管人们非常担心其高复发率和毒性。此外，化疗和免疫疗法用于治疗 III 期 NSCLC 患者，提供分子靶向治疗以提高 NSCLC 患者的生存率。近年来，靶向治疗和免疫疗法以惊人的速度取得了显着改善。
6. 手术
手术切除用于从肺部和转移性淋巴结中切除肿瘤。必须从周围健康肺组织的边界或边缘切除肿瘤。当在肿瘤周围的健康组织中未检测到恶性肿瘤时，表示“阴性边缘”。
NSCLC 的手术治疗方式多种多样，包括肺叶切除术（手术切除肺叶）、楔形切除术（当无法切除整个肺叶时，手术切除肿瘤并保留健康的肺组织）、肺段切除术（当无法切除整个肺叶时，另一种方法，通常用于肺组织和淋巴结，而不是楔形切除术）， 和全肺切除术（如果肿瘤靠近心脏，则切除整个肺）。全肺切除术的风险高于肺叶切除术。
然而，许多接受手术的患者容易发生远处转移或局部复发，因此需要接受辅助治疗，如放疗、化疗和靶向治疗。手术后，IIA、IIB 和 IIIA 期 NSCLC 患者通常接受化疗以杀死任何剩余的癌细胞。
7. 放射治疗
放射治疗中使用的高能束可以破坏癌细胞中的 DNA，从而杀死癌细胞。这种治疗可以抑制肿瘤进展或消除人体特定部位的肿瘤。对于对手术或化疗不敏感的 NSCLC 患者，放疗可以作为姑息治疗的一部分，以改善他们的生活质量。 患有可能可切除的肿瘤但不符合手术条件的患者，或具有足够肺储备的 I 期无法手术的患者，可能适合根治性放疗。
立体定向放射治疗用于肺中只有一个小结节且没有任何转移的早期 NSCLC 患者。根据一些研究，立体定向放射治疗成本较低，为患者提供了更大的便利，并导致更好的 2 年总生存率。
8. 化疗
化疗是一种通过抑制肿瘤细胞的生长、分裂和增殖来破坏癌细胞的药物。它已被证明可以延长肺癌患者在任何阶段的寿命并提高生活质量。
IV 期 NSCLC 的一线治疗是细胞毒性化疗，该化疗受组织学、年龄、合并症和体能状态的影响。
法国的大规模研究比较了手术联合术前化疗（丝裂霉素、异环磷酰胺和顺铂）与单独手术，发现新辅助治疗没有益处。然而，一项亚组分析表明，术前化疗对 N0 和 N1 疾病患者有生存获益，但对 N2 疾病没有。
据报道，化疗或表皮生长因子受体 （EGFR） 激酶抑制剂可提高晚期癌症患者的中位生存期，但总生存期仍然很差。
9. 靶向治疗
促进肿瘤发展和存活的肿瘤基因、蛋白质或组织环境是靶向治疗的重点。这种治疗可以减缓癌细胞的发育和扩散，但不会对健康细胞产生不利影响。恶性肿瘤的靶标不同。为了选择最有效的治疗靶点，患者将接受检测以确定肿瘤中的基因、蛋白质和其他因素。在某些类型的肺癌中，在癌细胞内发现异常浓度的蛋白质。此外，研究调查继续发现有关特定生物靶点和新治疗方法的新信息。
EGFR 抑制剂。
在美国，大约 10% 至 15% 的肺癌患者的 EGFR 突变检测呈阳性，而亚洲患者在肿瘤中的 EGFR 突变频率更高（总体为 51.4%）。 研究人员发现，抑制 EGFR 通路的药物可能有助于预防或抑制具有 EGFR 突变的肺癌细胞的生长。许多 EGFR 抑制剂已获得美国食品药品监督管理局 （FDA） 的批准，包括阿法替尼 （GILOTRIF）、恩曲替尼 （ROZLYTREK）、厄洛替尼 （TAREVA）、吉非替尼 （IRESSA） 和奥非替尼 （TAGRISSO）。
新数据显示，与接受一线治疗 （吉非替尼或厄洛替尼） 的患者相比，接受奥希替尼治疗的患者具有更高的无进展生存期 （PFS），因此奥希替尼被提升为 EGFR 突变型 NSCLC 的一线治疗。EGFR 突变型 NSCLC 的治疗在过去几年中发生了巨大变化。
间变性淋巴瘤激酶 （ALK） 抑制剂和 ROS1 融合。
ALK 在癌细胞增殖中起促进作用。在大约 5% 的 NSCLC 患者中观察到 ALK 易位。 ROS1 融合或 ROS1 突变非常罕见，可能会损害细胞发育和分化。在 1% 至 2% 的 NSCLC 患者中观察到 ROS1 融合。
靶向ALK和ROS1突变的药物：阿来替尼（ALECENSA）、布格替尼（ALUNBRIG）、塞瑞替尼（ZYKADIA）、劳拉替尼（LORBRENA）、克唑替尼（XALKORI）和恩曲替尼（ROZLYTREK）。
靶向 KRAS G12C 突变的药物。
KRAS G12C 被发现是 NSCLC 患者的主要基因突变。约 20% 至 25% 的肺癌患者
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有 KRAS 突变。Sotorasib （LUMAKRAS） 是唯一获批用于治疗 KRAS G12C 突变的药物。
靶向 NTRK 融合的药物。
NTRK 融合是一种可以在多种肿瘤中看到的基因突变。这种突变可以促进癌细胞生长。肺癌患者发生 NTRK 融合的可能性要小得多 （<1 %）。
Larotrectinib 是 FDA 批准的口服原肌球蛋白受体酪氨酸激酶抑制剂，适用于治疗具有 NTRK 融合且无获得性耐药突变且没有其他治疗选择的晚期恶性肿瘤患者。
靶向 BRAF V600E 突变的药物。
2% 的 NSCLC 患者有 BRAF 突变，其中 BRAF V600 突变占其中的一半。在一项 2 期研究中，口服小分子 TKI vemurafenib 的反应率为 42%，中位 PFS 为 7.3 个月。FDA 已授权达拉非尼和曲美替尼用于化疗期间癌症进展的 BRAF V600E 突变患者。
靶向 MET 外显子 14 跳跃的药物。
MET 外显子 14 的缺失和 MET 信号转导的增强是由 MET 原癌基因中的剪接位点破坏引起的。肿瘤的发展、存活、侵袭和转移都受到这些 MET 突变的影响，这些突变见于大约 3% 至 4% 的 NSCLC 患者。获批用于治疗 MET 外显子 14 跳跃的药物包括 capmatinib （TABRECTA） 和 tepotinib （TEPMETKO）。
靶向 RET 融合的药物。
高达 2% 的 NSCLC 患者具有 RET 融合。Pralsetinib （GAVRETO） 和 selpercatinib （RETEVMO） 是 2 种被授权用于治疗 RET 融合 NSCLC 患者的药物。
靶向血管内皮生长因子的药物。
血管生成疗法会阻碍血管形成的过程。由于肿瘤需要血管携带的营养物质来发育和扩散，因此抗血管生成药物试图使肿瘤“缺乏”营养。以下抗血管生成药物可用于肺癌的治疗：贝伐珠单抗联合化疗，以及其他针对血管内皮生长因子的药物，如雷莫芦单抗联合多西他赛。
10. 免疫疗法
免疫疗法或生物治疗用于增强人体固有的抗癌防御能力。它利用天然或合成化合物来增强、靶向或恢复免疫系统功能。癌症治疗的最新进展集中在开发针对免疫系统与肿瘤相互作用的药物。无论癌细胞的突变状态如何，免疫疗法都可以发挥作用，并且副作用较小。临床研究表明，靶向 PD-1、CTLA4 和 PD-L1 的疗法有益。
NSCLC 患者的免疫治疗可以是单一免疫治疗药物、免疫治疗药物的组合或免疫治疗联合化疗。免疫疗法单独使用或与化疗联合使用，被广泛用于治疗对靶向治疗有耐药性的晚期 NSCLC。
在 CheckMate 017 和 057 研究中，PD-1 抑制剂纳武利尤单抗在广泛预处理的转移情况下显示出显着的抗癌效果。一项更新的生存分析发现，与多西他赛相比，纳武利尤单抗继续显示出生存获益，总生存率增加了 5 倍，没有新的安全性信号，为此 FDA 授权纳武利尤单抗用于治疗转移性 NSCLC 患者（鳞状和非鳞状组织学）。
阻断 PD-1 通路的药物。
PD-1 通路可能对免疫系统抑制肿瘤进展的能力至关重要。抗 PD-1 和抗 PD-L1 抗体已被证明可以减缓或阻止 NSCLC 的进展。FDA 已批准三种治疗 NSCLC 的免疫治疗药物，包括 atezolizumab （TECENTRIQ）、nivolumab （OPDIVO） 和 pembrolizumab （KEYTRUDA）。
纳武利尤单抗通常用作在铂类化疗期间或之后恶化的转移性 NSCLC 患者的二线治疗，因为它比多西他赛具有更好的生存率和更低的毒性。
免疫治疗药物 pembrolizumab 已获加速批准用于晚期肿瘤表达 PD-L1 （经 FDA 批准的测试验证的 >50% 染色）或肿瘤不可切除的 NSCLC 患者。
阻断 CTLA-4 通路的药物。
CTLA-4 通路是另一种可以靶向的免疫信号通路。FDA 已批准一种抑制 NSCLC 进展的药物：ipilimumab （YERVOY）。Ipilimumab 与 PD-1 通路抑制剂 nivolumab 联合使用可用作化疗方案的一部分。与化疗相比，这种疗法出现主要副作用的风险较低，尽管不同类型的免疫疗法可能会引起不同类型的副作用。免疫疗法可能会出现皮肤反应和流感样症状等副作用。也可能出现呼吸急促和体重波动。
11. 结论
根据不同的阶段，为 NSCLC 患者提供不同的治疗选择。必须根据特定的医疗状况和其他变量为每位患者定制治疗。
免疫疗法与靶向疗法相结合，为 NSCLC 患者的治疗带来了创新。无论免疫疗法是单独使用还是与化疗联合使用，它都已成为标准的一线治疗。
目前，尽管靶向治疗和免疫治疗取得了重大突破，但肺癌患者的总体 PFS 率仍然很差。根据最新的 WHO 标准，对于定制治疗，拥有准确的 NSCLC 亚分类至关重要。
确认
衷心感谢所有支持。
作者贡献
概念化：Yaser Alduais。
方法：张海军。
项目管理：Yaser Alduais。
资源：Baoan Chen。
验证：Jing Chen。