铁是人体必需的微量元素，其代谢异常与疾病发生、发展密切相关。白血病是一类造血干细胞克隆性增殖异常的异质性血液肿瘤。由于白血病细胞具有"铁成瘾"特性，利用铁螯合剂的白血病治疗策略被提出。然而近年相关研究发现，铁的调控作用具有双面性，铁过载通过多种作用机制诱导肿瘤细胞死亡，如铁死亡，其可在血液肿瘤中发挥重要的抗肿瘤作用。笔者拟就铁螯合及铁过载诱导铁死亡对白血病的作用、机制、治疗及预后等方面的最新研究进展进行阐述，探讨从铁螯合转变到铁死亡在白血病治疗应用方面的变化。
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铁是人体必需的关键微量元素，参与DNA合成、ATP产生和线粒体呼吸等多种细胞活动[1]，其代谢异常与疾病发生、发展密切相关。然而铁也可以通过多种途径诱导氧化应激导致细胞内抗氧化防御功能受损，脂质过氧化物积累，导致肿瘤细胞凋亡。
白血病是一类造血干细胞克隆性增殖失控的异质性血液肿瘤。由于白血病细胞具有"铁成瘾"的特性，即需要比普通细胞更多的铁维持其增殖与存活。因此，相关研究者提出了利用此特性通过铁螯合剂螯合铁，阻止白血病细胞铁过载，从而诱导其凋亡的白血病治疗策略。然而随着研究的深入，"铁成瘾"使白血病细胞发生新的死亡模式——铁死亡。铁死亡作为一种由erastin和RAS选择性致死小分子(RAS-selective lethal small molecule，RSL)3等小分子诱导的铁依赖性新型细胞死亡模式，在肿瘤治疗中具有广阔的应用前景。因此，铁螯合与铁过载诱导铁死亡在治疗白血病方面值得深入的思考和研究。笔者拟就铁螯合及铁过载诱导铁死亡对白血病的作用、机制及治疗等方面的最新研究进展进行阐述，以期为白血病的治疗提供新的思路。
铁是人体含量最多的微量元素，其调控与正常生理和病理过程密切相关。机体所需的铁小部分来源于饮食，食物中的铁进入肠道后，Fe3+被十二指肠细胞色素b还原成Fe2+后，经二价金属转运体(divalent metal transporter，DMT)1转运至十二指肠上皮细胞中，通过泵铁蛋白(ferroportin，FPN)外排进入血液，并通过血液循环被运送至需要铁的组织或器官。而大部分铁来自巨噬细胞吞噬衰老破碎红细胞后回收其中的铁，再通过FPN运送到需要铁的组织或器官。
铁死亡主要特征是细胞内游离Fe2+介导的芬顿反应，细胞膜脂质过氧化，抑制细胞内谷胱甘肽过氧化物酶(glutathione peroxidase，GPX)4的抗脂质过氧化活性。最近研究表明，铁死亡参与多种疾病的病理过程，如缺血再灌注损伤[2]、神经系统疾病[3,4]和血液系统疾病[5]。铁死亡的机制复杂，其核心是氧化损伤和抗氧化防御的失衡。
Fe3+，转铁蛋白(transferrin，TF)和TF受体(TF receptor，TFR)构成TF-Fe3+/TFR复合物，后者通过内吞作用进入细胞后，Fe3+从复合物中释放，被前列腺六段跨膜上皮抗原(six-transmembrane epithelial antigen of the prostate，STEAP)3还原为Fe2+，并通过DMT1转运至不稳定铁池(labile iron pool，LIP)。LIP中的铁或被运输到细胞的不同部位以满足各种代谢需求，或储存在铁蛋白中。体内过量的铁可被FPN1运送到循环血液中，FPN1是迄今为止已知的唯一铁外排泵，血液中的铁被铜蓝蛋白(ceruloplasmin，CP)氧化并与血清TF结合。LIP中的Fe2+通过芬顿反应催化H2O2分解并产生羟基自由基，从而有助于活性氧破坏DNA的稳定性，以及蛋白质和脂质的结构，从而导致铁死亡。核受体共激活因子(nuclear receptor coactivator，NCOA)4是一种选择性受体，可介导铁蛋白的自噬降解以维持细胞内铁稳态，其水平因铁含量而改变，这是HERC2蛋白E3泛素连接酶对NCOA4的调节结果[6]。
脂质过氧化是铁死亡的关键途径。酰基辅酶A合酶长链家族成员(acyl-CoA synthetase long-chain family member，ACSL)4特异性催化多不饱和脂肪酸(polyunsaturated fatty acids，PUFA)形成PUFA-辅酶A后，被溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶(lysophosphatidylcholine acyltransferase，LPCAT)3进一步催化生成磷脂酰乙醇胺(phosphatidylethanolamine，PE)-PUFA。此后，脂氧合酶(lipoxygenase，LOX)将PE-PUFA催化为PE-PUFA-OOH，导致铁死亡的发生。铁死亡的机制和相关调控因子，见图1。
注：Fe3+与TF结合后由TFR介导进入的细胞。Fe3+通过氧化铁还原酶STEAP3还原为Fe2+后，通过DMT1转运到细胞质LIP与NCOA4结合后转运至自噬体，并降解及释放到细胞质中。过量的铁在FPN内储存，游离铁也可以通过芬顿反应形成活性氧。由SLC7A11和SLC3A2组成的氨基酸转运蛋白(Xc-系统)交换细胞内谷氨酰胺和细胞外胱氨酸，然后将胱氨酸转化为半胱氨酸用于GSH合成。ACSL4催化PUFA和辅酶A合成PUFA-CoA复合物，然后被LPCAT3进一步催化为PE-PUFA。此后，LOX将PE-PUFA氧化为PE-PUFA-OOH。氧化还原酶GPX4利用GSH将PUFA-OOH还原为PUFA-OH，从而减少氧化应激和活性氧积累，最终抑制铁死亡的发生。TF为转铁蛋白，TFR为转铁蛋白受体，STEAP为前列腺六段跨膜上皮抗原，DMT为二价金属转运体，LIP为不稳定铁池，NCOA为核受体共激活因子，FPN为泵铁蛋白，SLC为溶质载体，GSH为谷胱甘肽，ACSL为酰基辅酶A合酶长链家族成员，PUFA为多不饱和脂肪酸，LPCAT溶血磷脂酰胆碱酰基转移酶，PE为磷脂酰乙醇胺，LOX为脂氧合酶，GPX为谷胱甘肽过氧化物酶
GSH是最丰富的细胞内抗氧化剂，是维持GPX4活性所必需的物质，其能够中和活性氧，并保护细胞膜的完整性，同时能够与铁离子结合，降低细胞内游离铁的浓度，减少氧化应激损伤[7]。细胞内GSH的合成取决于由溶质载体(solute carrier，SLC)3A2和SLC7A11异二聚体组成的Xc-系统介导胱氨酸摄取。铁死亡诱导剂erastin主要通过抑制Xc-系统活性，干扰细胞对GSH前体物质胱氨酸的摄取，同时抑制GSH代谢的关键酶，使GSH无法有效地再生，导致GSH浓度降低，从而诱导铁死亡。柳氮磺吡啶和索拉非尼等药物，以及外源性谷氨酸也通过抑制Xc-系统激活铁死亡。此外，丁硫氨酸亚砜亚胺通过抑制GSH合成的第1个限速酶谷氨酸-半胱氨酸连接酶(glutamate cysteine ligase，GCL)，亦可增加细胞对铁死亡的敏感性[8]。
GPX4是一种磷脂氢过氧化物酶，主要通过将PUFA-OOH还原为PUFA-OH，并减少活性氧的产生，维持细胞膜的完整性，从而减少铁死亡的发生[9]。RSL3和ML162/DPI7等含有亲电氯乙酰胺的试剂，通过与GPX4活性位点作用结合而抑制其活性，从而激活铁死亡[9]。ML210/DPI10、JKE-1674和JKE-1716等环氧腈亲电试剂亦可通过靶向激活GPX4的活性作用位点，激活铁死亡[10]。
有机过氧化物是含有一或多个过氧键(-O-O-)的有机化合物(RO-OR′)，由于过氧键容易断裂，RO-OR′易被分解产生氧自由基，因此有机过氧化物通常在细胞中造成氧化损伤。有机过氧化物中一个基团被H原子取代，则被称为有机氢过氧化物(ROOH)。叔丁基过氧化氢(t-BuOOH)被广泛认可为脂质过氧化依赖性铁死亡的刺激物[11]。青蒿素及其衍生物(双氢青蒿素和青蒿琥酯)是1，2，4-三氧六环类有机过氧化物，也可有效诱导癌细胞发生铁死亡[12]。铁死亡诱导剂FINO2是一种含有1，2-二氧戊环骨架的有机过氧化物，具有双重诱导铁死亡作用，可作用于铁的氧化，以及间接抑制GPX4活性。
GPX4-GSH系统是一个由GPX4和GSH组成的细胞与抗氧化防御和维护细胞内氧化还原平衡相关的关键生物化学系统。该系统位于细胞膜和线粒体上的Xc-系统-GSH-GPX4轴调控。Xc-系统锚定在细胞膜上，以1∶1的比例交换细胞内谷氨酸和细胞外胱氨酸，通过维持GSH水平发挥抗氧化作用[17]。GPX4利用GSH作为电子供体，将脂质过氧化物还原成相应的醇，并产生氧化谷胱甘肽分子，减少脂质过氧化，防止铁死亡。
①铁死亡抑制蛋白(ferroptosis suppressor protein，FSP)1-辅酶Q10-还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(磷酸)[reduced nicotinamide adenine dinucleotide (phosphate)，NAD(P)H]系统。FSP1-辅酶Q10-NAD(P)H系统是一种与细胞氧化还原平衡和抗氧化防御相关的生物化学系统，具有维护细胞的氧化还原平衡，减轻氧化应激，保护细胞免受氧化损伤的作用，其与GPX4-GSH系统协同抑制磷脂过氧化和铁死亡[18]。FSP1是一种内源性铁死亡抑制因子，FSP1还原辅酶Q10并且形成还原型辅酶Q10 [19]，后者捕获介导脂质过氧化的脂质过氧自由基，FSP1再通过NAD(P)H将还原型辅酶Q10氧化催化为辅酶Q10，从而产生抑制铁死亡作用。FSP1以还原型辅酶Q10非依赖性和转运必需内体分选复合物(endosomal sorting complexes required for transport，ESCRT)-Ⅲ依赖性方式在细胞膜修复和抗铁死亡中发挥作用[20]。ESCRT-Ⅲ是细胞凋亡和焦亡的重要膜修复因子。其中，FSP1依赖性ESCRT-Ⅲ通路的遗传抑制可增加索拉非尼在移植瘤模型动物体内的抗癌活性，为肿瘤治疗过程中铁死亡抗性所涉及的机制提供了新的思路[21]。② GTP环化酶(GTP cyclohydrolase，GCH)1-四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)系统。GCH1-BH4系统是与生物体内氧化还原平衡和NO生成相关的生物化学系统，对于维持生物体内的氧化还原平衡、NO合成和多个生理过程的正常功能都至关重要。文献报道，GCH1与铁死亡有关，GCH1通过BH4的抗氧化作用，选择性地阻止磷脂酰胆碱的消耗，从而抑制铁死亡[18,22]。BH4是该系统抗铁死亡的核心，BH4也可能作为辅酶Q10的生物合成前体参与FSP1-辅酶Q10途径，从而抑制铁死亡[23]。③钙非依赖性磷脂酶(calcium-independent phospholipase，iPL)A2β。iPLA2β可以特异性水解磷脂的sn-2酰基键，从而调节铁死亡。iPLA2β水解铁死亡时脂质过氧化的产物15-氢过氧-花生四烯酰-磷脂酰乙醇胺，从而抑制铁死亡发生[24]。iPLA2β还是p53介导独立于GPX4和FSP1的铁死亡抑制因子[25]。④二氢乳酸脱氢酶。Mao等[26]发现二氢乳酸脱氢酶(dihydroorotate dehydrogenase，DHODH)介导线粒体中还原型辅酶A再生以恢复过氧化物损伤的线粒体脂质，DHODH还可以产生还原型辅酶A以修复过氧化物脂质，但其作用于线粒体膜而不是细胞膜。GPX4细分为细胞质型和线粒体型，分别称为GPX4cyto和GPX4mito。GPX4mito和DHODH保护线粒体免受独立于GPX4cyto和FSP1之外的氧化损伤，从线粒体层面上抑制铁死亡的发生[26]。
铁死亡异常调控与肿瘤发生、发展密切相关，鉴定铁死亡的调控分子将为疾病治疗提供潜在靶点。白血病涉及了一系列包括RNA、TP53、SLC7A11、LPCAT3，以及自噬通路等在内的与铁死亡调控相关的因子，这些因子在调节铁代谢、氧化应激和细胞死亡中发挥关键作用。
长链非编码RNA(long non-coding RNA，lncRNA)参与多种调节过程，如染色质动力学、RNA编辑和蛋白质合成，并在癌细胞的代谢、发育和存活中发挥作用。Wang等[27]发现，lncRNA LINC00618过表达可以下调白血病细胞的淋巴特异性解旋酶(lymphoid-specific helicase，LSH)，SLC7A11和GPX4表达水平，上调ACSL4和环氧合酶(cyclooxygenase，COX)2等铁死亡相关分子表达，提高细胞活性氧和铁水平，从而促进铁死亡。
TP53是公认的抑癌基因(编码P53蛋白)，可调控多种细胞活动，包括DNA损伤、缺氧、癌基因活化和核糖体应激等，并参与人造血干细胞(hematopoietic stem cell，HSC)的凋亡、增殖和分化，维持造血的稳定状态[28]。功能性P53直接抑制SLC7A11诱导铁死亡，突变型P53(TP53 R175H)通过抑制核因子E2相关因子(nuclear factor erythroid-2 related factor，NRF)2介导的转录抑制SLC7A11表达，从而诱导铁死亡。但P53在某些条件下也可以抑制铁死亡，鼠双微体(murine double minute，MDM)2-P53复合蛋白通过诱导P21和GSH从头合成，从而抑制由Xc-系统抑制或半胱氨酸剥夺导致的铁死亡[29]。P53的另一个靶点是iPLA2β，TP53激活剂可上调野生型TP53细胞系中iPLA2β mRNA水平，通过抗膜脂过氧化反应以保护细胞免于铁死亡。TP53突变，尤其是多重突变，可使细胞失去正常的细胞周期控制和DNA损伤修复功能，导致包括肿瘤发生、遗传疾病、抗癌治疗抵抗在内的多种不良临床结果[30]。然而伴TP53突变白血病患者铁代谢失调与其临床结局相关性的分子机制尚未深入研究，有待后续进一步探索。
SLC7A11作为组成Xc-系统的轻链亚单位，介导胱氨酸的运输功能，为TP53的抑制靶点。SLC7A11通过向细胞内转运胱氨酸，促进GSH生物合成和GPX4介导的脂质过氧化物分解，从而抑制铁死亡。SLC7A11与花生四烯酸12-脂氧合酶(arachidonate 12-lipoxygenase，ALOX12)相互作用，抑制ALOX12的脂氧合酶活性，介导PUFA过氧化，从而抑制铁死亡。多项研究表明，肿瘤抑制因子(P53和BAP1)的缺失[31,32]，原癌基因(KRAS)突变[33]，或具有促肿瘤功能的蛋白质(OTUB1)过表达[34]，皆通过上调其转录或稳定其蛋白质过表达SLC7A11，从而抑制铁死亡并促进肿瘤发展。Xu等[35]研究发现，SLC7A11的靶向药物使结直肠癌干细胞对多柔比星的敏感性增加，提示针对SLC7A11介导的铁死亡抑制设计治疗方案或许具有一定临床应用价值[36]。erastin、柳氮磺吡啶和索拉非尼等药物均通过靶向抑制SLC7A11，诱导铁死亡，进而促进癌细胞死亡。
Ke等[37]发现，LPCAT3在多种肿瘤细胞中表达上调，在急性髓细胞白血病(acute myeloid leukemia，AML)细胞中参与Lands循环(催化磷脂重塑过程中再酰基化)激活PUFA，并影响PUFA的跨膜特性，从而促进铁死亡的发生。LPCAT3在鼻上皮和肝细胞中过表达，并在单核细胞、B淋巴细胞、CD8+T细胞、自然杀伤细胞，CD4+ T细胞和淋巴结中表达上调。然而，LPCAT3在AML中的作用，以及其是否可以用作预后生物标志物尚不清楚，但或许可作为AML患者的潜在预后生物标志物或治疗靶点，这有待深入研究。
细胞内铁含量的增加既可以促进细胞增殖，也可以促进细胞死亡，因此铁在人类健康的平衡中具有"双刃剑"效应。白血病患者因需要反复输血，因慢性铁过载出现继发性血色素沉着症，导致机体损伤。肿瘤细胞促进铁积累、活性氧产生并逃避适应性宿主免疫，因而促使铁螯合策略研究的进展，铁螯合剂，如去铁胺和地拉罗司通过降低LIP中铁水平和阻碍活性氧产生，以及降低铁依赖性酶，如核糖核苷酸还原酶水平，从而发挥抗白血病活性。
虽然已有许多证据支持铁螯合治疗白血病的有效性，但考虑到白血病细胞的"铁成瘾"特性，这也可能导致白血病细胞更易于受到铁介导的细胞死亡，即铁死亡。与通过减少铁和铁过载影响疾病的病程相反，加强铁过载诱导铁死亡是一个相反的抗白血病途径。利用铁超负荷环境诱导肿瘤细胞铁死亡，可能成为白血病的有效治疗方法。事实上，白血病细胞更容易受铁死亡的影响。因此，旨在增加癌细胞LIP中铁的策略可以克服有限的抗氧化防御，从而导致癌细胞铁死亡产生治疗效应[41]。
铁过载被认为是白血病发展的必要条件，治疗聚焦于剥夺铁诱导白血病细胞凋亡发挥抗癌作用。铁剥夺可分铁螯合和靶向消耗铁2个方面。
铁螯合剂结合铁离子后，形成水溶性复合物排出体外，从而发挥抗白血病活性。铁螯合剂还能使白血病细胞对常规化疗药物或去甲基化药物的敏感性增加。目前为止，有3种铁螯合剂去铁胺、去铁酮和去拉罗司被欧盟委员会和欧盟药品管理局批准用于治疗铁超载患者。去铁酮用于治疗重型地中海贫血患者，而去铁胺和地拉罗司的适应证更广，包括骨髓增生异常肿瘤和AML患者的铁过载。Kaloyannidis等[42]对143例接受异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation，allo-HSCT)血液肿瘤患者的回顾性研究发现，较移植后未接受铁螯合剂治疗患者(n＝106)，移植后口服铁螯合剂者(n＝37)的5年累计复发率显著下降(5%比47%，P＝0.01)，5年无病生存率显著提高(76%比41%，P＝0.01)[42]。
除铁螯合外，还可以通过靶向铁代谢相关蛋白实现细胞内铁消耗，TFR是耗尽白血病细胞内铁的一个重要的目标。A24是一种针对TFR1的单克隆抗体，A24特异性地与高表达TFR1的细胞结合，与含铁的转铁蛋白(Fe-TF)竞争受体结合，并损害受体的循环，从而损害铁的吸收。诱导TFR1在溶酶体区间内的内吞，使受体被降解从而消耗胞内铁，抑制白血病细胞增殖并诱导其分化。尽管A24用于治疗白血病患者的疗效良好，但由于TFR1并不在白血病细胞内特异表达，骨髓中也存在，因此可造成骨髓抑制，损害成熟红细胞的生成，引起贫血[43]，因此该A24用于治疗白血病仍有争议。
因红细胞生成障碍、输血治疗、骨髓抑制等原因，易导致白血病患者体内铁负荷加重。过量的铁和活性氧催化促进造血干细胞的恶性转化，这在增加患者体内的铁负荷同时，也为铁死亡创造了有利条件[44]。
白血病常见的治疗方法包括化疗、免疫疗法和造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation，HSCT)，尽管近年来对白血病患者的治疗已取得很大进步，但疗效及预后仍受耐药、药物不良反应、并发症等因素的影响。因此，仍需要继续探索更有效的治疗方案。通过介导铁死亡，有可能杀死血液肿瘤细胞并阻止肿瘤进展。在不降低患者生存生活质量的同时，靶向治疗白血病。
现有研究着重于通过铁死亡途径的特异性因子，增加细胞对铁死亡的敏感性，从而调控肿瘤细胞铁死亡的进程，达到治疗目的。但由于非靶向补铁可能增加致瘤性，引起系统性不良反应，并且不同肿瘤细胞对铁死亡的敏感程度不同，因此需要使用体外细胞培养及白血病动物模型对诱导肿瘤细胞铁死亡疗法进行可行性评估。除补充铁或铁代谢调节因子外，同时使用铁死亡诱导剂的组合策略，也需要进一步探讨如何提高肿瘤细胞铁死亡敏感性，预防脱靶损伤。相对于铁螯合剂，诱发铁死亡已成为个性化抗肿瘤治疗中一种更有前途的方略。
AML约占白血病的85%，包括所有非淋巴源性急性白血病，其特征为高化疗耐药性、高复发风险和不良预后[45]。香蒲新苷(typhaneoside，TYP)是蒲公英提取物中的主要黄酮类化合物，Zhu等[46]发现TYP通过激活AMP活化蛋白激酶(AMP-activated protein kinase，AMPK)信号触发AML细胞系(Kas-1、HL60、NB4、K562)的自噬，最终导致铁蛋白降解、活性氧积累和铁死亡。APR-246是一种能够恢复P53突变蛋白转录活性的新型药物，Birsen等[47]在AML细胞系(HL60、MOLM14、SET2、MV4-11、OCI-AML2、OCI-AML3、K562、THP1、UT7-EPO、SKM1、NB4、KASUMI)和AML患者来源AML细胞，以及异种移植AML小鼠模型中均发现，APR-246可通过沉默SLC7A11或GPX4基因，从而诱导铁死亡。Du等[48]通过体外培养AML患者的原代骨髓细胞发现，双氢青蒿素(dihydroartemisinin，DHA)能够通过调节AMPK/mTOR/p70S6k信号通路活性，强烈诱导AML细胞自噬并导致铁蛋白降解，最终导致铁死亡。柳氮磺吡啶是一种通过竞争性抑制SLC7A11发挥抗AML活性的药物，可导致AML细胞中谷胱甘肽耗尽和氧化应激依赖性细胞铁死亡[49]。Ma等[50]发现奈拉替尼可以通过提高活性氧、丙二醛和Fe2+活性，增强还原型谷胱甘肽过氧化物酶4、铁蛋白重链1表达和酰基辅酶A合成酶长链家族成员4的表达，从而促进AML细胞系(HL-60)自噬依赖性铁死亡，抑制HL-60增殖并促进凋亡，从而达到治疗目的，奈拉替尼可以通过活性氧依赖性自噬体诱导HL-60自噬，从而发挥抗肿瘤作用。Pardieu等[51]在45个NPM1突变阳性AML原代细胞样本中发现，添加柳氮磺胺吡啶可显著增强柔红霉素联合阿糖胞苷化疗的抗白血病活性。Du等[52]设计合成的全反式维甲酸(all-trans retinoic acid，ATRA)衍生物4-氨基-2-三氟甲基苯基视网酸酯(4-amino-2-trifluoromethyl-phenyl retinate，ATPR)，在AML模型小鼠中通过促进活性氧积累诱导AML细胞的铁死亡。Zheng等[53]对癌症基因组图谱数据库中AML患者RNA测序数据和临床病理特征进行分析发现，erastin通过SLC7A11/GSH/GPX4信号通路诱导铁死亡，从而治疗AML。
随着抗癌药物功效与安全性的进一步优化，纳米医学也逐渐成为铁死亡应用的新方向。Yu等[54]构建了一种自组装的金属有机纳米药物P53/Ce6@ZF-T，p53/Ce6@ZF-T中复合的P53质粒可降低SLC7A11的表达，并抑制GPX4活性，从而阻止脂质过氧化及提高活性氧水平。活性氧大量积累导致氧化应激并促进铁死亡，导致肿瘤生长显著抑制。P53/Ce6@ZF-T在体外和体内实验中均有显著的抗癌功效，充分证明氧化应激放大治疗模式的可行性，增强铁死亡-凋亡联合治疗可能成为颇具应用前景的癌症治疗方法[54]。Cao等[55]开发的一种载有FTO抑制剂的GSH生物印迹纳米复合材料(GNPIPP12MA)，实现了靶向脂肪量和肥胖相关蛋白(fat mass and obesity associated protein，FTO)/N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine，m6A)通路协同GSH消耗以增强抗白血病作用。GNPIPP12MA可以选择性地靶向白血病母细胞，尤其是白血病干细胞，并通过破坏细胞内氧化还原状态诱导铁死亡，从而发挥抗癌作用[55]。
急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)是儿童期发病率最高的恶性肿瘤，目前的治疗手段以化疗为主。Hynocarpin D(HD)是一种具有良好的抗肿瘤活性的类黄酮木质素化合物，Lou等[56]发现在T细胞ALL(T cell ALL，T-ALL)细胞系中，HD可以通过诱导细胞周期停滞和细胞凋亡抑制T-ALL细胞增殖，还可增加自噬标志物LC3-Ⅱ和自噬溶酶体液泡的形成，从而诱导自噬依赖铁死亡并发挥抗肿瘤作用。erastin是一种经典的铁死亡激活剂，通过直接与电压依赖性阴离子通道(voltage-dependent anion-selective channel，VDAC)2/3结合，改变线粒体外膜的通透性，从而降低还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(reduced nicotinamide adenine dinucleotide，NADH)的氧化速率，并增加活性氧的产生，诱导铁死亡的发生，F框及WD重复结构域蛋白(F-box and WD repeat domain containing protein，FBXW)7是VDAC3的一个特异性连接酶。Zhu等[57]发现FBXW7的表达受到自噬调节，FBXW7通过泛素化参与降解VDAC3，从而促进erastin诱导ALL细胞铁死亡。Probst等[58]发现，RSL3可导致ALL细胞系死亡，同时增加脂质过氧化水平。添加铁螯合剂去铁胺可以逆转RSL3诱导的铁死亡，表明ALL细胞对RSL3诱导的铁死亡敏感。Dächert等[59]发现，RSL3或erastin可以与第二种线粒体半胱天冬酶激活剂(second mitochondrial activator of caspases，SMAC)共同在ALL细胞中诱导活性氧依赖性铁死亡的发生，从而起到治疗效果。甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是治疗ALL的一个重要化疗药物，但该药物易被耐受。Abedi等[60]通过铁处理的裸鼠模型实验推测铁主要是通过芬顿反应诱导活性氧产生，活性氧上调BCL2、NrF2基因触发抗氧化防御机制，诱导ALL细胞的MTX抗性。Jin等[61]分析43例未经治疗ALL患者的血液标本后发现，肿瘤抑制因子孕酮及脂联素受体(progesterone and adiponectin receptor，PAQR)3通过调节NRF2稳定性抑制ALL细胞的增殖并增加其铁死亡，PAQR3可能作为ALL治疗的有效生物标志物。
随着酪氨酸激酶抑制剂应用于慢性髓细胞白血病(chronic myeloid leukemia，CML)的临床治疗，患者预后获得显著改善，但是患者预后仍受多种因素影响，如不良反应和耐药性等，因此迫切需要探索CML的治疗新策略。Liu等[62]发现，半胱氨酸耗竭可以诱导CML细胞系K562/G01细胞铁死亡。细胞氧化还原代谢相关的硫氧还蛋白还原酶(thioredoxin reductase，TXNRD)1在半胱氨酸耗尽后在细胞中显著上调，从而推断并验证此为TXNRD1酶活性降低的负反馈，TXNRD1是参与体外半胱氨酸耗竭诱导CML细胞铁死亡的关键调节因子，半胱氨酸耗竭可作为克服化疗耐药性CML的潜在治疗方向[62]。
靶向铁死亡现已成为抗肿瘤治疗的新思路，需要更多的实验研究评估从铁螯合向铁死亡靶向铁治疗的可行性。非靶向的补铁可能导致肿瘤致瘤性增加，造成更严重的全身损害。临床上如何准确向癌细胞靶向补铁诱导铁死亡，补充铁剂诱导铁死亡如何降低脱靶风险，除AML外其他血液肿瘤铁死亡是否可以应用这一治疗方式，这些都是亟待解决的问题。总之，关于铁死亡在白血病中的作用的研究结果仍然不足。将来，白血病领域铁死亡方面的研究仍有很大的挖掘空间，对白血病铁死亡机制更深入地研究将有助于开发有效的抗白血病药物。
所有作者声明无利益冲突
