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自身免疫性肝炎评分系统

TDF与TAF治疗慢性阻塞性肺病的冠心病风险比较

人工智能可预测 HCV 患者的 DAA 治疗失败

非病毒性肝病中以蛋白质为中心的 Omics 分析 HBcAg 动态与停用 NA 后的复发风险


肝细胞癌治疗的最新进展


Kamya Sankar , Jun Gong , Arsen Osipov , Steven A. Miles , Kambiz Kosari, , Nicholas N. Nissen 、Andrew E. Hendifar , Ekaterina K. Koltsova , and Ju Dong Yang
西达-西奈医学中心塞缪尔-奥斯钦综合癌症研究所； 西达-西奈医学中心综合移植中心； 西达-西奈医学中心塞缪尔-奥斯钦综合癌症研究所。
西奈医疗中心； 雪松-西奈医疗中心斯密特心脏研究所； 胃肠病学和肝脏病学卡什分部、
美国加利福尼亚州洛杉矶雪松-西奈医疗中心

 摘要


肝癌仍然是全球健康面临的一项挑战，是全球癌症死亡的 主要原因。肝细胞癌 是最常见的原发性肝癌类型，通常由慢性病毒感染（乙型肝炎和丙型肝炎）、非酒精性脂肪性肝炎、大量饮酒以及其他可能导致慢性炎症和肝硬化的因素诱发。过去几十年来，HCC 的全身治疗方案取得了重大进展，免疫检查点抑制剂和酪氨酸激酶抑制剂在肝功能保留的患者中获得了多项批准。这些进展改善了患者的生存状况，对于那些肿瘤敏感、肝功能正常以及功能上适合接受序贯疗法的患者，预期生存期可超过18个月。目前正在进行的几项前景看好的试验正在评估新型全身性药物的组合策略，以及全身性治疗与局部治疗的组合。鉴于这些试验，预计在不久的将来，HCC 的治疗将取得进一步进展。(临床分子肝病学 2024；30：1-15）


关键词肝细胞癌；肝癌；免疫疗法；酪氨酸蛋白激酶抑制剂

 引言


肝细胞癌（HCC）是最常见的肝癌类型，占原发性肝癌的 80-90%。尽管在治疗方面取得了重大进展，但在美国和全球范围内，HCC 的死亡率仍然很高。 HCC是全球 最常见的癌症和 与癌症相关的主要死因，因此对公共卫生造成了重大影响。 任何原因引起的慢性肝脏炎症和肝硬化都是导致 HCC 的最大风险因素。慢性炎症可能源于大量饮酒、非酒精性脂肪性肝炎（NASH）、病毒感染（乙型肝炎 [HBV] 和肝炎 ）、慢性毒素暴露（如黄曲霉毒素）。生活方式因素，如长期饮酒、膳食、饮食习惯等。
 \作者{

通讯作者：卡姆亚-桑卡尔

美国加利福尼亚州洛杉矶市贝弗利大道 8900 号西达赛奈医学中心塞缪尔-奥斯钦综合癌症研究所 邮编：90048

电话：+1-310-423-1840，传真：+1-310-659-3928，电子邮件：kamya.sankar@cshs.org
https://orcid.org/0000-0001-8636-8479

Ju Dong Yang


Cedars-Sinai Medical Center, 8900 Beverly Blvd, Los Angeles, CA 90048, USA
Tel: +1-310-423-1971, Fax: +1-310-423-2356, E-mail: judong.yang@cshs.org
https://orcid.org/0000-0001-7834-9825
}

尽管抗病毒疗法在抑制与 HBV 和 HCV 相关的肝硬化方面取得了进展，但生活习惯和久坐不动的生活方式导致 HCC 发病率持续上升。

HCC 的诊断仍主要基于放射学检查结果。 在这种情况下，人们越来越需要对疾病进行更好的分子特征描述，这就需要进行组织分析或液体活检，有时甚至两者兼而有之。阻断程序性死亡配体1（PD-L1）或程序性细胞死亡蛋白1（PD-1）的免疫检查点抑制剂（ICI）改变了HCC的治疗格局，目前已成为临床实践和试验中大多数系统疗法的支柱。有几种全身治疗方案已被批准用于一线治疗（阿替佐珠单抗和贝伐珠单抗[atezo-bev]、durvalumab和tremelimumab[durva-treme]、索拉非尼、来伐替尼）。此外，一些二线药物，如瑞戈非尼、卡博赞替尼、ramucirumab、nivolumab 和 ipilimumab 以及 pembrolizumab 也已获得批准和上市。许多正在进行的试验正在研究新策略，包括酪氨酸激酶抑制剂联合 ICI、局部治疗联合 ICl 以及新辅助治疗中的 ICl 联合策略。在此，我们回顾了目前治疗晚期 HCC 的方法。我们将讨论 HCC 全身治疗的演变、治疗选择和排序策略、HCC 治疗中的临床挑战以及 HCC 新型治疗策略的未来发展方向。

 管理方法


最近，在一线和后续治疗中出现了多种全身治疗方案，这极大地改变了 HCC 的治疗格局。大多数 HCC 患者都有潜在的肝硬化，这严重影响了他们的健康、工作状态以及耐受手术、局部和全身治疗的能力。因此，治疗必须个体化。 目前，全球临床医生普遍认为，HCC 的治疗应以肿瘤分期为基础，而肿瘤分期的依据是巴塞罗那癌症分期。

临床肝癌（BCLC）分期系统。 早期HCC（BCLC 0或BCLC A）患者可接受手术切除、消融或肝移植治疗。 中期 HCC（BCLC B）患者可采用局部疗法，如经动脉化疗栓塞（TACE）、经动脉钇-90（Y90）放射栓塞和/或全身疗法。 目前有几项随机研究正在评估中晚期HCC的全身治疗与局部治疗的联合应用（NCT04246177、NCT03778957、NCT04340193、NCT04268888）。晚期 HCC（BCLC C）患者先接受全身治疗。BCLC 期和极少数 期的部分患者在充分降期后可成为肝移植的候选者。

HCC 患者的预后与 BCLC 分期密切相关。早期患者接受肝移植的中位生存期超过10年，接受切除术或消融术的患者中位生存期超过6年，中期HCC患者的中位生存期约为26-30个月，肝功能代偿的晚期患者（Child Pugh A型肝硬化）的中位生存期约为19个月。 与HCC患者的历史数据相比，免疫疗法时代的这些疗效显著提高。

 系统疗法


与安慰剂相比，索拉非尼首次被证明可延长不可切除HCC患者的生存期。 研究表明，伦伐替尼的疗效不优于索拉非尼。 与索拉非尼相比，atejo-bev和durva-treme都能提高生存率。 最后，durvalumab单药治疗已被证明不劣于索拉非尼。 目前获批用于治疗晚期HCC的系统疗法摘要见图1。

已获批准的一线治疗

已获批准的二线治疗

图 1.晚期 HCC 治疗中获批的系统疗法时间表。HCC：肝细胞癌。


目前获批用于治疗 HCC 的酪氨酸激酶抑制剂和抗血管生成药物


2007 年以前，HCC 尚无标准的系统疗法。细胞毒性化疗的疗效有限，且毒性较高，这往往源于接受治疗的患者原有的肝功能异常。2007年的SHARP试验是首个显示HCC患者生存获益的临床试验，与安慰剂相比，酪氨酸激酶抑制剂（TKI）索拉非尼可将中位总生存期（OS）从7.9个月提高到10.7个月（危险比[HR] 置信区间[CI] ）。

伦伐替尼是一种多激酶TKI（靶向血管内皮生长因子受体1-3、成纤维细胞生长因子受体1-4、PDGF受体α、RET和KIT），在REFLECT试验中与索拉非尼进行了对比研究。来伐替尼组的中位OS不劣于索拉非尼（中位OS 13.6个月对12.3个月，HR ）。乐伐替尼的客观反应率（ 对 ）、进展时间（7.4个月对3.7个月）和中位无进展生存期（PFS）（7.3个月对3.6个月）均高于索拉非尼。 来伐替尼治疗组的治疗相关不良事件发生率较高（ 对30%）。2018年，美国食品和药物管理局（FDA）批准来伐替尼作为晚期/不可切除HCC患者的一线治疗药物。

在后续治疗中，卡博替尼和瑞戈非尼均已获批。RESORCE研究对瑞戈非尼进行了研究，该研究以2:1的比例随机分配曾接受索拉非尼治疗并出现进展的Child Pugh A型肝硬化HCC患者接受瑞戈非尼或安慰剂治疗。瑞戈非尼改善了患者的OS（中位OS为10.6个月对7.8个月，HR ）。瑞戈非尼的客观反应率为 ，中位反应持续时间为3.5个月。 名患者出现3级或4级不良反应。瑞戈非尼于2017年获批用于治疗索拉非尼治疗进展后的HCC。

卡博替尼是一种靶向血管内皮生长因子受体1-3、MET和AXL的多激酶TKI，CELESTIAL试验对其进行了研究，将经过1-2次系统治疗后疾病进展的HCC患者按2:1随机分配到接受卡博替尼或安慰剂治疗。 接受卡博替尼治疗的患者的中位OS（10.2个月对8个月，HR 0.76， ）和中位PFS（5.2个月对1.9个月，HR ）均有所改善。客观反应率为 。卡博替尼组68%的患者发生了3级或4级不良事件。2019年，卡博替尼获批准用于既往接受过索拉非尼治疗的HCC患者。

针对血管内皮生长因子受体 2 的单克隆抗体 Ramucirumab 在一项安慰剂对照随机试验中，对 BCLC B 期或 C 期 HCC 患者进行了研究。

索拉非尼治疗进展、甲胎蛋白浓度大于或等于 。该研究达到了主要终点，ramucirumab改善了中位OS（8.5个月对7.3个月， ）和中位PFS（2.8个月对1.6个月，HR CI , ）。 两组的客观反应率无明显差异（5% vs. 1%）。表1汇总了目前已批准的TKI和抗血管生成药物。


目前获批用于治疗 HCC 的检查点抑制剂


2013年发表的一项试验性研究显示，细胞毒性T淋巴细胞抗原-4（CTLA-4）抑制剂tremelimumab在伴有HCV肝硬化的HCC患者中具有安全性和抗肿瘤活性，由此开启了治疗HCC的免疫疗法时代。 在随后的十年中，免疫疗法作为HCC的一种治疗选择，在该领域产生了巨大的影响，这体现在临床实践中大多数HCC治疗方案都采用免疫疗法并将其纳入治疗方案。此外，在晚期 HCC 的随机 III 期研究中，大多数（如果不是全部的话）系统治疗方法都以 ICI 为基础。 然而，尽管取得了重大进展，治疗范式也发生了转变，但只有一小部分患者对 ICl 有反应，尤其是作为单药治疗， 这就凸显了生物标志物驱动策略和联合方法研究的重要性。

 单一代理


Nivolumab和pembrolizumab在II期试验中显示出活性，这些试验评估了它们在索拉非尼治疗进展后作为二线药物的作用。这些研究显示， 的应答率（完全应答率为 ）是持久的。 在CheckMate 040试验中，nivolumab应答者的2年生存率超过 。基于这些数据，nivolumab和pembrolizumab作为索拉非尼治疗进展或毒性不可接受后的二线治疗药物，获得了监管机构的加速批准。

CheckMate 459是一项随机III期研究，评估了晚期HCC和Child Pugh A肝硬化患者中，nivolumab与索拉非尼的治疗效果比较。据报道，在中位随访15.2个月时，nivolumab治疗组的OS呈改善趋势（中位16.4个月对14.7个月，HR 0.85， ）。 此外，接受nivolumab治疗的患者的疾病得到了更好的持久控制（中位7.5个月对5.7个月），毒性也有所改善，3级或4级治疗相关不良事件减少（22%对49%）。然而，由于在OS这一主要终点上未达到统计学显著性，FDA于2021年撤销了对nivolumab治疗晚期HCC的批准。

在最近一项针对曾接受索拉非尼治疗的晚期HCC患者的随机III期安慰剂对照研究（KEYNOTE-240）中，pembrolizumab的中位OS为13.9个月，安慰剂为10.6个月，客观反应率为 （vs.4%），3级或以上治疗相关不良事件发生率为 （vs.46.3%）。 然而，OS的改善未达到统计学意义。Pembrolizumab是TKIs治疗进展后晚期HCC患者二线治疗的2B类推荐药物。另一项随机III期研究（KEYNOTE-394）将索拉非尼治疗进展或不耐受索拉非尼治疗的亚洲晚期HCC患者随机分配给pembrolizumab或安慰剂，结果显示，接受pembrolizumab治疗的患者的OS、PFS和客观反应率均有所改善。 总的来说，研究结果支持将pembrolizumab作为晚期HCC的二线疗法。

 组合方法


单药 ICls 在治疗 HCC 方面具有良好的活性和安全性，这推动了对各种联合策略的评估，其中一些策略已用于临床实践。

IMbrave150临床试验评估了PD-L1抑制剂atezolizumab和血管内皮生长因子抑制剂贝伐珠单抗（atezo-bev）的联合疗法，在经过十多年的临床试验失败后，该疗法为2020年不可切除的HCC患者的一线治疗确立了新的标准。IMbrave150评估了索拉非尼与阿替佐贝夫在不可切除的HCC患者中的治疗效果。 与索拉非尼相比，Atezo-bev改善了OS和PFS（中位OS NE vs. 13.2个月，HR ；中位PFS 6.8 vs. 4.5个月，HR 0.59， ）。Atezo-bev还提高了客观反应率（ 对 ），反应更持久（ 对 的反应持续时间 个月）。


患者）。最新分析显示，接受阿特佐-贝伐治疗的患者中位生存期为19.3个月，接受索拉非尼治疗的患者中位生存期为13个月（HR ）。 此外，阿特佐-贝夫治疗组患者的健康相关生活质量也得到显著改善，患者报告的生活质量恶化的中位时间在联合治疗组更长（11.2 个月对 3.6 个月；HR 0.63）。 2020年，FDA批准Atezo-bev用于治疗不可切除或晚期HCC的新患者。一项全球观察性研究对欧洲、亚洲和美国的433名晚期HCC一线患者进行了评估。中位随访时间为 10 个月，中位 OS 为 15.7 个月，中位 PFS 为 6.9 个月，总体反应率为 虽然该研究证实了 atezo-bev 在现实人群中的安全性和疗效具有可重复性，其结果与 IMBrave150 的结果相当，但中位 OS 却比 IMbrave150 的报告短。除了白蛋白-胆红素分级较高之外，患者中显示门静脉血栓和肝外扩散的比例较高，这可能是导致这一结果的原因。作者报告称，在符合 Child Pugh A 标准的患者中，门静脉血栓（PVT）的存在和较高的白蛋白-胆红素分级与生存率低下有关。

HIMALAYA试验对CTLA-4和PD-1联合阻断疗法进行了研究，该疗法于2022年再次获批用于一线治疗。在这项研究中，不可切除的治疗无效HCC患者被随机分配接受曲妥珠单抗300毫克（一剂）加杜瓦单抗1500毫克，每3周一次（STRIDE）、杜瓦单抗1500毫克，每4周一次或索拉非尼400毫克，每日两次。接受STRIDE治疗的患者中位OS更高（16.4个月 vs. 16.56个月 vs. 13.77个月；HR 单用durvalumab的OS不劣于索拉非尼（HR 0.86，非劣效边距1.08）。接受STRIDE治疗的患者中有50.5%发生了3-4级治疗相关不良事件，接受durvalumab治疗的患者中有37.1%发生了3-4级不良事件，接受索拉非尼治疗的患者中有 发生了3-4级不良事件。目前，durvalumab和tremelimumab联合疗法已被批准用于晚期HCC患者的一线治疗。对于不适合联合使用ICl或抗血管生成药物的患者，可考虑使用Durvalumab单药治疗。

在CheckMate 040（1/2期研究）中，晚期HCC患者按1:1随机分配：1的比例随机接受尼妥珠单抗1 加伊匹单抗 ，每3周一次，然后接受尼妥珠单抗维持治疗（A组）；尼妥珠单抗3 加伊匹单抗 ，然后接受尼妥珠单抗维持治疗，每3周一次（B组）；或尼妥珠单抗 ，每2周一次，加伊匹单抗 ，每6周一次（C组）。 组患者的客观反应率（A、B和C组分别为 vs. vs. ）和中位OS（22.8 vs. 12.5 vs. 12.7个月）较高； 然而，这项研究的动力不足以检测治疗组之间的差异。治疗组A的3级或4级治疗相关不良事件发生率以及因毒性反应而停药的发生率确实较高。这种联合治疗方案（治疗组 A）随后获得了 FDA 的加速批准，用于治疗索拉非尼治疗进展后的 HCC 患者。这种联合疗法目前正被研究用于 HCC 患者的一线治疗（NCT04039607）。表 2 总结了评估 ICI 单药或联合疗法治疗 HCC 的主要试验。

一些 TKI 和 ICls 已被批准用于晚期 HCC 的一线和后续治疗。一般治疗算法见图 2。在评估每位患者的最佳一线治疗方案时，应将药物的毒性特征与患者的病史和表现状况结合起来考虑，因为缺乏随机数据来比较每种获批方案在治疗无效情况下的疗效。例如，患有严重心脏并发症、出血性疾病和/或有3级静脉曲张出血史的患者可能不适合接受抗血管生成治疗，因此可以考虑联合使用durvalumab和tremelimumab。另一位患有难治性自身免疫性疾病的患者不适合联合 ICI，因此可以考虑 TKI。因此，治疗方案的选择往往取决于临床因素，同时还要权衡每种方案对每个患者的风险和益处。


对组合战略的持续评估

 ICI 加血管内皮生长因子阻断剂


在包括肝癌和肾细胞癌在内的实体恶性肿瘤中，抗血管生成药物可增强 细胞功能。 血管内皮生长因子通路信号被认为通过几种机制削弱了抗肿瘤免疫力，包括降低细胞毒性作用。


外周 T 细胞的活性， 增强 T 调节细胞的活化， 诱导髓系衍生抑制细胞，进而通过淋巴细胞耗竭、产生氧化应激、干扰淋巴细胞贩运和活化 调节细胞产生免疫抑制效应。 血管内皮生长因子-A还能直接诱导FASL的表达，导致CD8 细胞凋亡。 在HCC的临床前模型中，抗PD1与抗血管内皮生长因子受体2抗体联合应用显示，M1肿瘤相关巨噬细胞增强，M2肿瘤相关巨噬细胞减少，浸润 细胞水平升高。

ICls与抗血管内皮生长因子TKIs联用具有很强的临床前理由，已在临床试验中进行了评估，但结果喜忧参半。在一项随机双盲III期研究中，来伐替尼联合pembrolizumab与来伐替尼单药相比，对治疗无效的HCC患者的主要终点OS和PFS均未达到预先指定的统计学意义（中位OS 21.2个月 vs. 19.0个月，HR 0.84 ；中位PFS 8.2个月 vs. 8.0个月， ）。0个月， 同样，另一项研究评估了卡博替尼加阿特珠单抗与索拉非尼联合治疗不可切除或晚期HCC患者的一线治疗效果，结果显示，联合治疗组的中位PFS有所改善（6.8个月对4.2个月， ），但生存期没有差异（中位OS 15.4个月对.15 .5个月，HR 0.9， ）。

相反，在一项评估PD-1抑制剂sintilimab与IBI305（贝伐珠单抗生物仿制药）的III期ORIENT-32试验中，与索拉非尼相比，索拉非尼改善了纯中国人群中未经治疗的肝炎 病毒相关HCC患者的OS（中位OS NR vs. 10.4个月，HR 0.57， ）。 在另一项PD-1抑制剂坎瑞珠单抗联合利伐沙尼与单独索拉非尼的III期试验中，联合治疗组的OS和PFS更优（中位OS 22.1个月对15.2个月， ；中位PFS 5.6个月对3.7个月，HR ）。 这是迄今为止在涉及晚期HCC患者的III期试验中观察到的最长OS。要了解 ICI 与 VEGF TKI 联合治疗晚期 HCC 的作用，还需要进一步的研究。


ICl 加局部治疗


据推测，将 ICI 与其他治疗方式（如手术切除、消融、经动脉疗法、放疗等）结合使用，有可能会改善治疗效果。

图 2.晚期 HCC 的系统治疗方法。HCC：肝细胞癌；AFP：甲胎蛋白。

晚期肝癌患者的整体疗效。放疗（RT）已被证明能增强各种癌症的免疫治疗效果。放射可通过增强抗原呈递、促进细胞毒性T细胞浸润和重编程肿瘤微环境来增强免疫系统，从而抵御癌症的免疫逃避。 在临床前模型中，肝脏定向放疗消除了免疫抑制性肝巨噬细胞，提高了肝脏T细胞的存活率，减少了肝脏对T细胞的虹吸作用。 临床前数据显示，在 HCC 中，RT 和 ICIs 的联合应用可发挥治疗协同作用，提高肿瘤控制率并改善 OS。 尽管临床前研究结果令人鼓舞，但已发表的关于 RT 和 ICI 联合治疗 HCC 的前瞻性试验为数不多。小批试验显示了良好的临床活性。 在一项倾向得分匹配分析中，作者对一家机构约64例接受链式体放射治疗联合ICI（SBRT-ICI）与TACE治疗的不可切除或复发局部晚期HCC患者进行了分析，结果显示，客观反应率（ vs. 16.7%）、24 - 24小时生存率（ vs.SBRT-ICI组的客观反应率（ vs. TACE）、24个月PFS（ vs. ）和24个月OS（ vs. ）均明显提高。 在一项I期多中心试验中，14名晚期或不可切除的HCC患者接受了SBRT治疗。

(40Gy，分5次），然后单用尼夫单抗或尼夫单抗联合伊匹单抗。临床结果显示，联合ICl组更受青睐，总反应率为 对 ，中位PFS为11.6个月对2.7个月，中位OS为41.6个月对4.7个月。 该研究因进展缓慢而停止。目前正在进行的几项研究正在评估 ICI 与 SBRT 联合疗法在早期 HCC（NCT04857684）新辅助治疗以及晚期 HCC（NCT05488522、NCT04913480）一线或后续治疗中的疗效。

此外，还研究了 SBRT 与索拉非尼的联合治疗。在III期NRG/RTOG 1112试验中，晚期HCC患者接受了索拉非尼单药治疗或索拉非尼联合SBRT治疗。中位OS为12.3个月，联合治疗组为15.8个月（HR 0.77； ）。中位生存期为5.5个月对9.2个月（HR ）。联合用药组的3级或更高不良事件没有明显增加。

在临床前模型中，局部消融会增加肝脏的免疫原性和抗原呈递树突状细胞的活化。

从而产生协同抗肿瘤活性。 在一项对晚期HCC患者联合使用CTLA-4抑制剂tremelimumab和肿瘤消融术（射频消融术或化疗消融术）进行治疗的研究中，作者报告了26.3%的肿瘤反应率和7.4个月的中位肿瘤进展时间。

在过去的二十年里，使用 Y90 的 TACE 和经动脉放射栓塞术（TARE）等动脉内疗法已被广泛采用，目前在大多数大容量治疗中心被认为是治疗中晚期 HCC 的相当标准的治疗方案。有临床前数据表明，TACE 可以改善肝脏免疫原性，提高 ICI 疗效。在一组接受 TACE 治疗的 HCC 患者中，TACE 治疗后肿瘤细胞上免疫检查点 PD-1 和 PD-L1 的表达增加。虽然 PD-L1 并未像其他肿瘤一样被证明是 HCC 对 ICl 反应的临床标志物，但免疫检查点的上调表明 TACE 可能会诱发免疫原性肿瘤微环境。在一组接受坎瑞珠单抗和TACE治疗的34例患者中，客观反应率为 ，中位PFS为6.1个月，中位OS为13.3个月。 此外，在接受TARE治疗的HCC患者中，肝脏肿瘤微环境也发生了类似的变化，释放的肿瘤抗原数量增加，导致局部免疫激活，出现 细胞和自然杀伤细胞浸润。

我们需要进行前瞻性随机临床试验，以了解将局部治疗与ICI相结合的作用。LEAP-012是一项正在进行的随机III期试验，该试验评估了来伐替尼和pembrolizumab联合TACE与安慰剂和TACE在局限于肝脏且无PVT、不符合其他根治性治疗选择条件的HCC患者中的应用（NCT042461777）。另一项正在进行的研究评估了Y90 TARE联合阿特佐-贝夫与单用Y90 TARE对不可切除的中晚期HCC患者的治疗效果（NCT04541173 ）。许多正在进行的此类试验都在评估ICl与局部经动脉疗法的联合应用，其结果可能会在未来改变中晚期HCC的治疗算法。

最近的试验探索了TKI与Icoregional治疗的联合应用，结果令人鼓舞。最近一项多中心、随机、开放标签、平行分组的III期试验研究了来伐替尼（LEN）联合TACE（LEN-TACE）作为晚期HCC一线治疗的作用（LAUNCH试验）。 共有338名患者被随机分为两组：

170人接受LEN-TACE治疗，168人接受LEN治疗。在中位随访17.0个月后进行的预设事件驱动中期分析中，LEN-TACE组的中位OS明显长于LEN-TACE组（17.8个月对11.5个月，HR ）。LEN-TACE 组的中位 PFS 为 10.6 个月，LEN 组为 6.4 个月（HR ）。LEN-TACE组中 级不良事件更常见，包括丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（ vs. ）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（ vs. ）和高胆红素血症（ vs. ）。这些数据表明，晚期HCC患者可考虑将TACE与来伐替尼联合应用。

此外，还对动脉内疗法与索拉非尼的结合进行了研究。在多中心 II 期 SORAMIC 试验中，晚期 HCC 患者接受了索拉非尼单独治疗或与放射性栓塞联合治疗。接受联合治疗的患者客观反应率（ vs. ）、完全反应率（ vs. ）、中位生存期（8.9个月 vs. 5.4个月， ）和肝脏中位生存期（9.0个月 vs. 5.7个月， ）均较高，但在联合治疗组中未见OS的改善。同样，TACTICS试验评估了TACE与TACE加索拉非尼治疗不可切除HCC患者的效果。在该试验中，TACE 加索拉非尼治疗组的中位 PFS 明显更长（25.2 个月对 13.5 个月， ）。 联合治疗组的一年OS也延长了 与 。

虽然有人建议将局部和全身疗法结合起来，以提高治疗 HCC 的疗效和肿瘤反应率，但理想的策略尚未确定，仍在研究之中。


新辅助和辅助治疗中的系统疗法


目前正在对早期 HCC 的辅助治疗和新辅助治疗中的系统疗法进行评估，以提高治愈率。在一项 IB 期研究中，15 名接受卡博西尼和 nivolumab 新辅助治疗的不可切除 HCC 患者中，有 12 人成功进行了边缘阴性切除。此外，12例切除患者中有5例在最终病理评估中显示出重大反应。 肿瘤标本显示出丰富的

在应答者中，效应 T 细胞和 B 细胞在空间上有明显的排列，这表明术前免疫引物有可能在术后产生持久的免疫记忆。目前正在进行的几项随机III期试验正在评估辅助ICI是否可以降低治愈性切除术后的复发风险（KEYNOTE-937评估治愈性手术切除或消融术后pembrolizumab与安慰剂的比较， CA209-9DX评估nivolumab与安慰剂的比较， CA209-9DX评估治愈性手术切除或消融术后的高风险肿瘤）。 和IMbrave050评估切除术后atezolizumab-bevacizumab与积极监测的对比 ）。在中位随访期为17.4个月的中期分析中，主要终点（无复发生存期[RFS]）的HR值为0.72（ ），这使得atezo-bev成为首个在局部根治性治疗后疾病复发风险较高的患者中显示出RFS有显著统计学意义和临床意义改善的辅助治疗方案。 这是否会转化为这一患者群体治愈率和OS的改善仍是个问题。鉴于 ICI 有可能诱导持久的免疫反应，它很可能会在早期 HCC 的治疗中发挥更大的作用。来自上述试验和其他几项正在进行的试验的数据将揭示这些患者理想的辅助治疗和/或新辅助治疗策略。


特殊人群的 HCC 管理


在目前对 HCC 治疗的认识中，一个尚未满足的需求领域是如何治疗同时患有合并症和内科疾病的 HCC 患者，如晚期肝硬化（Child Pugh B）、既往肝移植史、免疫抑制病史（如艾滋病病毒感染）。虽然大多数临床试验只针对 Child Pugh A 型肝硬化患者，但临床实践中相当一部分 HCC 患者可能患有晚期肝硬化。真实世界分析试图回答目前的系统疗法对晚期肝硬化患者的疗效问题。在一项对216名接受阿特佐-贝伐治疗的HCC患者进行的回顾性真实世界研究中，发现24%的患者患有Child Pugh 肝硬化。与Child Pugh B组（6.7个月； ）相比，Child Pugh A组的中位OS明显更长（16.8个月）。 儿童普格A组的PFS也更长（7.6个月对3.4个月）。然而，两组的治疗相关不良反应相似。 虽然与儿童普格A组相比，更多儿童普格B病患者出现 级出血事件和阿特珠单抗相关不良事件（ vs. vs. ），但只有儿童普格A病患者（8%）出现 级阿特珠单抗相关肝炎。所有患者中因治疗相关不良事件而终止治疗的比例为 ，这表明阿特珠单抗对Child Pugh A或B型肝硬化患者是可以耐受的。 然而，这项研究的患者人数有限，因此需要进行更大规模的前瞻性研究，以调查阿特佐-贝夫在Child Pugh B疾病患者中的安全性。此外，一项针对晚期 HCC 和 Child Pugh B 型肝硬化患者的 I/II 期开放标签多中心试验对 nivolumab 进行了评估。在24例索拉非尼治疗患者和25例索拉非尼无效患者中，客观反应率为 。据报道， 名患者出现了与治疗相关的不良反应， 名患者因此中断了治疗，其安全性与Child Pugh A患者的安全性相当。鉴于指导晚期 HCC 和 Child Pugh 疾病患者治疗的数据有限，对每位患者的建议可能各不相同，并取决于多个考虑因素。例如，与B8或B9相比，Child Pugh B7患者更有可能从治疗中获益。肝功能异常的病因（即肝硬化与肿瘤负荷）可能有助于了解 Child Pugh B8 或 B9 患者是否可能受益。此外，包括白蛋白-胆红素分级和终末期肝病模型评分在内的其他肝功能指标也可用于对肝硬化患者进行分层。

高达 10-15% 的肝移植受者可能会出现 HCC 复发。人们对移植后患者群体中的 TKIs 进行了回顾性评估。一项对 8 项研究进行的系统回顾和荟萃分析显示，索拉非尼的中位 OS 为 12 个月，安全性可接受。在一项针对28例移植后HCC患者的多中心回顾性研究中，对服用索拉非尼后病情恶化的患者进行了瑞戈非尼评估，结果显示患者在开始治疗后的中位OS为12.9个月。 在移植后环境中研究ICl疗效和安全性的数据很少。 在一项旨在评估ICl对肝移植后患者的安全性和疗效的回顾性试点评估中，7例有肝移植史的转移性癌症患者接受了ICl治疗。

肝移植患者因患 HCC 或黑色素瘤而接受 ICI 治疗。7 名患者中有 2 名在 24 天的中位时间内出现了排斥反应。1名患者获得了完全应答，3名患者病情恶化，3名患者在重新分期评估前停止了治疗。目前正在进行临床试验，评估 ICl 对移植后 HCC 的安全性和疗效，目前一般不在临床试验之外使用 ICl。

 结 论


晚期 HCC 的治疗格局在过去十年中发生了变化。目前，ICls 已成为晚期 HCC 临床实践中大多数治疗策略的支柱，并且在临床研究中继续对新型组合策略进行研究。尽管取得了这些重大进展，但晚期 HCC 患者的治疗仍面临许多挑战。临床上经常面临的挑战之一就是如何对晚期肝硬化患者进行适当的治疗，因为目前批准的大多数治疗方法都是在 Child Pugh A 型肝硬化患者中进行研究并获得批准的。与主要临床试验中的患者相比，HCC 患者往往因疾病而更加衰弱，其基础肝硬化引起的并发症也更多，因此在为这些患者寻找最佳治疗方法方面仍存在差距。其次，系统疗法的最佳排序仍是未知数，尤其是目前已获批用于一线治疗的两种基于 ICI 的联合疗法（atezo-bev 和 durva-treme）。此外，人们还不太了解 PD-1 单药治疗进展后 ICl 联合疗法是否有效，以及早期 HCC 患者在围手术期接受 ICI 治疗是否能改善预后。正在进行的几项临床试验的数据将揭示在这些情况下的最佳组合策略。最后，确定生物标志物以评估对 ICls 的反应和耐药性的发展至关重要，这也是目前研究的一个重要领域。 可以预见，在不久的将来，系统疗法将被纳入早期和中期 HCC 的治疗中，针对晚期 HCC 的有效联合策略也将取得进一步进展。

 作者的贡献


构思与设计：KS, JDY.行政支持： N/ A：提供研究材料或患者：不适用。收集和汇总数据：不适用不适用。数据分析和解释：不适用不适用。稿件撰写：所有作者。稿件最终批准：所有作者。

 致谢


这项工作得到了 R01 HL149946 和 R01 CA273925 基金以及 Cedars-Sinai Cancer 和 Cancer Biology Program 发现基金的支持。EKK 还获得了 Surface Oncology Inc 的研究基金，用于研究 IL-27 在 HCC 中的阻断作用。JDY 的研究得到了美国胃肠病学院青年教师发展奖、国防部同行评审癌症研究计划职业发展奖 (CA191051) 和美国国立卫生研究院 (K08CA259534) 的支持。

 利益冲突


JG 曾担任安进、安斯泰来制药、QED Therapeutics、Exelixis、爱思唯尔、EMD Serono/默克、卫材、辉瑞/Myovant、拜耳、Basilea、HalioDx、Natera、Incyte、AVEO、Janssen Biotech、Seagen 和 MJH Life Sciences 的顾问/咨询师。AEH 曾担任瓦里安、基因泰克、默克、BMS、艾伯维、Valar 和 Farady 的顾问。JDY 为 AstraZeneca、Eisai、Exact Sciences、Exelixis、Fujifilm Medical Sciences 和 Gilead Sciences 提供咨询服务。

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  1.  缩写：

    HCC：肝细胞癌；NASH：非酒精性脂肪性肝炎；HBV：乙型肝炎病毒；HCV：丙型肝炎病毒；ICI：免疫检查点抑制剂；PD-L1：程序性死亡配体1；PD-1：程序性细胞死亡蛋白1；BCLC：巴塞罗那肝癌诊所；TACE，经动脉化疗栓塞；Y90，钇-90；TKI，酪氨酸激酶抑制剂；OS，总生存期；PFS，无进展生存期；CTLA-4，细胞毒性 T 淋巴细胞抗原-4；RT，放射治疗；TARE，经动脉放射栓塞；LEN，来伐替尼