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可见光介导的无催化剂合成 unnatural α α alpha\alpha-氨基酸和肽大环
可见光介导的无催化剂合成非天然α-氨基酸和肽大环

王梦然 1 , 6 1 , 6 ^(1,6){ }^{1,6}， 王超 1 , 6 1 , 6 ^(1,6){ }^{1,6}， 霍玉梅 1 1 ^(1){ }^{1}， 小波 1 1 ^(1){ }^{1}， 薛洪祥 2 2 ^(2){ }^{2}， 刘良玉 3 3 ^(3){ }^{3}， 柴宏利 1 1 ^(1){ }^{1}， 谢秀玲 1 1 ^(1){ }^{1}， 志轩 Li 3 Li 3 Li^(3)\mathrm{Li}^{3}、豆豆 Lu 2 Lu 2 Lu^(2)\mathrm{Lu}^{2}& 徐肇庆 （D） 1 , 4 , 5 ⋈ 1 , 4 , 5 ⋈ 1,4,5|><|1,4,5 \bowtie
孟然 王磊 1 , 6 1 , 6 ^(1,6){ }^{1,6} ，曹超 王磊 1 , 6 1 , 6 ^(1,6){ }^{1,6} ，胡雨梅 1 1 ^(1){ }^{1} ，党晓波 1 1 ^(1){ }^{1} ，薛红祥 2 2 ^(2){ }^{2} ，刘亮宇 3 3 ^(3){ }^{3} ，柴红丽 1 1 ^(1){ }^{1} ，谢秀玲 1 1 ^(1){ }^{1} ，谢志远 Li 3 Li 3 Li^(3)\mathrm{Li}^{3} ，豆豆 Lu 2 Lu 2 Lu^(2)\mathrm{Lu}^{2} & 许兆庆 (D) 1 , 4 , 5 ⋈ 1 , 4 , 5 ⋈ 1,4,5|><|1,4,5 \bowtie

可见光诱导的光催化剂或光吸收 EDA 复合物介导了吡啶的裂解 C − N C − N C-N\mathrm{C}-\mathrm{N}邦德的 Bond 是在过去几年中报道的。在这里，我们报道了一种离子化合物促进吡啶的均解裂解 C − N C − N C-N\mathrm{C}-\mathrm{N}通过利用可见光的光子能来粘合。这一发现成功地应用于一系列烯烃的脱酰胺氢烷基化，包括天然存在的脱氢丙氨酸，这提供了一种有效的制备方法 β β beta\beta-烷基取代的非天然氨基酸在温和和无光催化剂的条件下。重要的是，通过使用该方案，实现了肽骨架 N 末端的脱酰胺环化。此外，使用 Et 3 N Et 3 N Et_(3)N\mathrm{Et}_{3} \mathrm{~N}或 PPh 3 PPh 3 PPh_(3)\mathrm{PPh}_{3}作为还原剂和 H 2 O H 2 O H_(2)O\mathrm{H}_{2} \mathrm{O}作为氢原子源是一个实际优势。我们预计我们的方案将用于多肽合成和现代多肽药物发现。
近年来，已有关于可见光诱导、光催化剂或光吸收 EDA 络合物介导的吡啶鎓键断裂的报道。在此，我们报道利用可见光的光能促进离子化合物对吡啶鎓键的均裂断裂。这一发现成功应用于一系列烯烃的脱氨加氢反应，包括天然存在的脱氢丙氨酸，这为在温和且无催化剂的条件下制备α-烷基取代的非天然氨基酸提供了一种有效方法。重要的是，通过使用该方案，实现了肽骨架 N-末端的脱氨环化。此外，使用 Et 3 N Et 3 N Et_(3)N\mathrm{Et}_{3} \mathrm{~N} 或 PPh 3 PPh 3 PPh_(3)\mathrm{PPh}_{3} 作为还原剂和 H 2 O H 2 O H_(2)O\mathrm{H}_{2} \mathrm{O} 作为氢原子源是一个实际优势。我们预计我们的方案将在肽合成和现代肽药物发现中发挥作用。
肽是在各种细胞中正常发挥生物功能不可缺少的生物活性成分。因此，治疗性肽被认为是内源性分子的精妙替代品，该分子对药理学上多样化的生物靶标集具有高亲和力和选择性 1 , 2 1 , 2 ^(1,2){ }^{1,2}.尽管在肽研究方面取得了显著成就，但膜通透性差、代谢阻力低和生物利用度仍然是内源性生物活性肽治疗不可逾越的障碍 3 3 ^(3){ }^{3}.在这种情况下，已经开发并应用了几种方法来解决这些问题，例如非天然氨基酸 （UAA） 的掺入或线性肽的大环化 4 4 ^(4){ }^{4}.
肽是各种细胞正常发挥生物学功能所不可或缺的生物活性成分。因此，治疗性肽被认为是一种对药理多样性生物靶标具有高亲和力和选择性的内源性分子优良替代品。尽管肽研究已取得显著成就，但膜通透性差、代谢抗性低和生物利用度仍然是对内源性生物活性肽治疗难以逾越的障碍。在这种情况下，已开发和应用了几种方法来解决这个问题，例如引入非天然氨基酸（UAAs）或线性肽的大环化。
近年来，随着光化学的快速发展，可见光促进的自由基偶联反应已成为建立化学键的重要途径 5 5 ^(5){ }^{5}.由于温和的反应条件和优异的官能团耐受性，光诱导化学转化为化学选择性生物分子修饰提供了极好的策略，其广泛应用于氨基酸、肽和蛋白质的修饰 6 − 12 6 − 12 ^(6-12){ }^{6-12}.氨基酸的修饰是制备UAAs的重要策略，如甘氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸等的修饰。脱氢丙氨酸（Dha）是一种天然存在的氨基酸 13 , 14 13 , 14 ^(13,14){ }^{13,14}，也可以很容易地从 Ser、Cys 和 selenocystein 制备，后者预先插入到肽和蛋白质的目标位置 15 , 16 15 , 16 ^(15,16){ }^{15,16}.近年来，Dha 已被用作合成 UAA 的多功能骨架。尽管这些方法为准备各种 UAA 提供了有效的方法，但访问 β β beta\beta-烷基取代的 UAA 仍然有限，反应需要过渡金属催化剂或化学计量量的金属试剂 17 − 32 17 − 32 ^(17-32){ }^{17-32}.此外，在肽中修饰 Dha 单元的兼容方法仍然很少见 33 , 34 33 , 34 ^(33,34){ }^{33,34}，基于 Dha 功能化的
近年来，随着光化学的快速发展，可见光促进的自由基偶联反应已成为构建化学键的重要途径。由于反应条件温和且官能团耐受性优异，光诱导化学转化为实现化学选择性生物分子修饰提供了极佳策略，该策略广泛应用于氨基酸、肽和蛋白质的修饰。氨基酸的修饰是制备非天然氨基酸（UAAs）的重要策略，例如甘氨酸、半胱氨酸、酪氨酸、色氨酸、组氨酸等的修饰。脱氢丙氨酸（Dha）是一种天然存在的氨基酸，也可容易地从丝氨酸、半胱氨酸和硒代半胱氨酸制备，并将其预插入到肽和蛋白质的特定位置。近年来，Dha 已被用作合成多种 UAAs 的通用骨架。尽管这些方法为制备各种 UAAs 提供了高效途径，但获取α-烷基取代的 UAAs 仍然有限，且反应需要过渡金属催化剂或金属试剂的当量量。 此外，用于修改肽中 Dha 单元的兼容方法仍然很少 33 , 34 33 , 34 ^(33,34){ }^{33,34} ，和
相关肽环化方案仍未开发。
基于 Dha 官能化的相关肽环化方案仍不成熟。
传统的肽环化方法基于内酰胺化和二硫键形成。在过去的几十年里，随着新一代多肽药物的问世，改变多肽大环中成环键的性质成为一种必要 35 35 ^(35){ }^{35}.在此背景下，过渡金属催化的肽大环化策略越来越受欢迎，包括 C − H C − H C-H\mathrm{C}-\mathrm{H}活化、氧化交叉偶联、杂原子连接和自由基反应等 36 − 39 36 − 39 ^(36-39){ }^{36-39}.MacMillan 及其同事最近报道了一种可见光促进的脱羧 Giese 反应，该反应为肽骨架的大环化提供了一种有效的方法 C C CC- 除内酰胺键外的另一种末端（图 1a） 40 , 41 40 , 41 ^(40,41){ }^{40,41}.
传统的肽环化方法基于内酰胺化和二硫键形成。在过去的几十年里，随着新一代肽类药物的出现，改变肽大环中成环连接的性质成为了一种必要性。在这种情况下，过渡金属催化的肽大环化策略越来越受欢迎，包括活化、氧化偶联、杂原子偶联和自由基反应等。MacMillan 及其同事最近报道了一种可见光促进的脱羧 Giese 反应，为肽骨架-C 端在除了内酰胺键之外的另一种方式提供了高效的环化方法（图 1a）。
伯胺是天然存在且化学性质多样的起始原料，伯胺的脱氨基反应已成为生成烷基自由基的重要策略。Katritzky 盐来源 α − 1 ∘ α − 1 ∘ alpha-1^(@)\alpha-1^{\circ}和 α − 2 ∘ α − 2 ∘ alpha-2^(@)\alpha-2^{\circ}胺类，以及空间位阻 α − 3 ∘ α − 3 ∘ alpha-3^(@)\alpha-3^{\circ}伯胺是重要的烷基自由基前驱器 42 , 43 42 , 43 ^(42,43){ }^{42,43}.符合我们在光催化和多肽合成方面的兴趣 44 − 46 44 − 46 ^(44-46){ }^{44-46}，我们在这里报道了一种可见光诱导的、离子化合物的促进 C − N C − N C-N\mathrm{C}-\mathrm{N}裂解 Katritzky 盐，成功用于制备 β β beta\beta-烷基取代的 UAA 和肽的大环化。特别是 Et 3 N Et 3 N Et_(3)N\mathrm{Et}_{3} \mathrm{~N}和 PPh 3 PPh 3 PPh_(3)\mathrm{PPh}_{3}可有效作为反应的单电子还原剂。
伯胺是天然存在且化学多样性高的起始原料，伯胺的脱胺反应已成为生成烷基自由基的重要策略。源自 α − 1 ∘ α − 1 ∘ alpha-1^(@)\alpha-1^{\circ} 和 α − 2 ∘ α − 2 ∘ alpha-2^(@)\alpha-2^{\circ} 胺的 Katritzky 盐，以及源自空间位阻性 α − 3 ∘ α − 3 ∘ alpha-3^(@)\alpha-3^{\circ} 伯胺的亚胺是重要的烷基自由基前体 42 , 43 42 , 43 ^(42,43){ }^{42,43} 。基于我们对光催化和肽合成的兴趣 44 − 46 44 − 46 ^(44-46){ }^{44-46} ，我们在此报道了一种可见光诱导、离子化合物促进的 Katritzky 盐断裂反应，该反应成功用于制备 β β beta\beta -烷基取代的天然氨基酸（UAAs）和肽的大环化。值得注意的是， Et 3 N Et 3 N Et_(3)N\mathrm{Et}_{3} \mathrm{~N} 和 PPh 3 PPh 3 PPh_(3)\mathrm{PPh}_{3} 能有效作为单电子还原剂参与反应。

结果  结果

设计计划。Katritzky 型烷基取代吡啶 （1） 可以通过光诱导解离电子转移生成烷基自由基 47 47 ^(47){ }^{47}.然而，烷基
设计计划。Katritzky 型烷基取代的吡啶鎓（1）可以通过光诱导离解电子转移 47 47 ^(47){ }^{47} 产生烷基自由基。然而，烷基的光吸收
a

b

c 的光吸收

2
图 1 设计平面图。a 光氧化还原脱羧大环化。b 紫外-可见光吸收光谱 1 1 1\mathbf{1}与离子化合物。c 可见光诱导的离子化合物促进吡啶的均解碎裂 C − N C − N C-N\mathrm{C}-\mathrm{N}债券。
图 1 设计方案。a 光氧化脱羧大环化。b 1 1 1\mathbf{1} 与离子化合物紫外-可见吸收光谱。c 可见光诱导离子化合物促进吡啶鎓 C − N C − N C-N\mathrm{C}-\mathrm{N} 键均裂。
表 1 对照实验。
表 1 控制实验。
进入  条目 条件 A 或 B 的变化
与条件 A 或 B 的变化		 5a 的收率 （%） a a  ^("a "){ }^{\text {a }}
5a 的产率(%) a a  ^("a "){ }^{\text {a }}
1 与条件 A 无变化 97% (94%)
2 与条件 B 相比没有变化
条件 B 没有变化		 88% (84%)
3 不 K 2 CO 3 K 2 CO 3 K_(2)CO_(3)\mathrm{K}_{2} \mathrm{CO}_{3}在条件 A 下
条件 A 下没有 K 2 CO 3 K 2 CO 3 K_(2)CO_(3)\mathrm{K}_{2} \mathrm{CO}_{3} 		50%
4 不 KOCH 3 KOCH 3 KOCH_(3)\mathrm{KOCH}_{3}在条件 B 下
条件 B 下没有 KOCH 3 KOCH 3 KOCH_(3)\mathrm{KOCH}_{3} 		13%
5 KF 而不是 K 2 CO 3 K 2 CO 3 K_(2)CO_(3)\mathrm{K}_{2} \mathrm{CO}_{3}在条件 A 下
在条件 A 下，使用 KF 代替 K 2 CO 3 K 2 CO 3 K_(2)CO_(3)\mathrm{K}_{2} \mathrm{CO}_{3} 		63%
6 CsF 而不是 KOCH 3 KOCH 3 KOCH_(3)\mathrm{KOCH}_{3}在条件 B 下 41%
7 没有 Et 3 N Et 3 N Et_(3)N\mathrm{Et}_{3} \mathrm{~N}或 PPh 3 PPh 3 PPh_(3)\mathrm{PPh}_{3} 跟踪
8 没有 H 2 O H 2 O H_(2)O\mathrm{H}_{2} \mathrm{O} <54%
9 无光 N.D.
10 无光， 60 ∘ C 60 ∘ C 60^(@)C60^{\circ} \mathrm{C} N.D.
a a  ^("a "){ }^{\text {a }}产量由 1 1 ^(1){ }^{1}使用 4-溴苯甲醛作为内标的 H NMR。括号中的值是指 isolated yield。
Table 1 Control experiments. https://cdn.mathpix.com/cropped/2025_07_06_6d8b84a6e4c17ea8dda7g-3.jpg?height=329&width=1126&top_left_y=417&top_left_x=473 Entry Changes from condition A or B Yield of 5a (%) ^("a ") 1 no change from condition A 97% (94%) 2 no change from condition B 88% (84%) 3 no K_(2)CO_(3) under condition A 50% 4 no KOCH_(3) under condition B 13% 5 KF instead of K_(2)CO_(3) under condition A 63% 6 CsF instead of KOCH_(3) under condition B 41% 7 without Et_(3)N or PPh_(3) trace 8 without H_(2)O <54% 9 no light N.D. 10 no light, 60^(@)C N.D. ^("a ") Yield was determined by ^(1) H NMR using 4-bromobenzaldehyde as an internal standard. The value within parentheses refers to isolated yield. | Table 1 Control experiments. | | | | | :--- | :--- | :--- | :--- | | ![](https://cdn.mathpix.com/cropped/2025_07_06_6d8b84a6e4c17ea8dda7g-3.jpg?height=329&width=1126&top_left_y=417&top_left_x=473) | | | | | Entry | | Changes from condition A or B | Yield of 5a (%) ${ }^{\text {a }}$ | | 1 | | no change from condition A | 97% (94%) | | 2 | | no change from condition B | 88% (84%) | | 3 | | no $\mathrm{K}_{2} \mathrm{CO}_{3}$ under condition A | 50% | | 4 | | no $\mathrm{KOCH}_{3}$ under condition B | 13% | | 5 | | KF instead of $\mathrm{K}_{2} \mathrm{CO}_{3}$ under condition A | 63% | | 6 | | CsF instead of $\mathrm{KOCH}_{3}$ under condition B | 41% | | 7 | | without $\mathrm{Et}_{3} \mathrm{~N}$ or $\mathrm{PPh}_{3}$ | trace | | 8 | | without $\mathrm{H}_{2} \mathrm{O}$ | <54% | | 9 | | no light | N.D. | | 10 | | no light, $60^{\circ} \mathrm{C}$ | N.D. | | ${ }^{\text {a }}$ Yield was determined by ${ }^{1}$ H NMR using 4-bromobenzaldehyde as an internal standard. The value within parentheses refers to isolated yield. | | | |
吡啶 1 是 < 400 nm < 400 nm < 400nm<400 \mathrm{~nm}波长。为了利用可见光（波长 > 400 nm > 400 nm > 400nm>400 \mathrm{~nm}） 用于裂解吡啶 C-N 键、光催化剂 48 48 ^(48){ }^{48}或光吸收 EDA 复合物是必需的 44 , 49 − 53 44 , 49 − 53 ^(44,49-53){ }^{44,49-53}.例如，Aggarwal 及其同事最近报道了可见光诱导的 Giesetype 烷基化反应，其中吡啶和 Hantzsch 酯在原位形成 EDA 络合物并介导光氧化还原过程 52 52 ^(52){ }^{52}.有趣的是，在我们最近的研究中，我们发现一些离子化合物 （ M + X − M + X − M^(+)X^(-)\mathrm{M}^{+} \mathrm{X}^{-}），例如 K 2 CO 3 , KOCH 3 , NaI , HCl K 2 CO 3 , KOCH 3 , NaI , HCl K_(2)CO_(3),KOCH_(3),NaI,HCl\mathrm{K}_{2} \mathrm{CO}_{3}, \mathrm{KOCH}_{3}, \mathrm{NaI}, \mathrm{HCl}, CF 3 CO 2 H CF 3 CO 2 H CF_(3)CO_(2)H\mathrm{CF}_{3} \mathrm{CO}_{2} \mathrm{H}、CsF 等可以显着增加 1 在可见光 （ 400 − 480 nm 400 − 480 nm 400-480nm400-480 \mathrm{~nm}） 区域（图 1b，详见“补充信息”）。离子化合物的负载量与光吸收强度成正比，表明离子添加剂对增加可见光吸收的关键作用（离子添加剂增加 Katritzky 盐可见光吸收的原因现阶段尚不清楚。我们的实验室正在进行机理研究和进一步的应用）。
这些发现让我们想知道可见光是否可以直接用于均解烷基吡啶 （1） C − N C − N C-N\mathrm{C}-\mathrm{N}通过添加离子化合物在没有光敏剂帮助的情况下粘合。如果是这样，则在照射时， C − N C − N C-N\mathrm{C}-\mathrm{N}1 的均解可促进烷基自由基的释放。与已报道的 EDA 配合物触发 SET 生成烷基吡啶相比，后者高度依赖于合适的电子供体（例如，吲哚、Hantzsch 酯或芳基胺）来形成光吸收聚集体 44 , 49 − 53 44 , 49 − 53 ^(44,49-53){ }^{44,49-53}，这些离子化合物促进光催化 C-N 均解，将揭示更丰富的光化学性质。
为了验证我们在图 1c 中的建议，需要合适的单电子还原剂 （SER）。叔胺以前被广泛用作 SER。除了叔胺外，我们推测富含电子的叔膦，例如 PPh 3 PPh 3 PPh_(3)\mathrm{PPh}_{3}，也可以在我们的反应中用于电子转移。我们假设膦可以为吡啶自由基阳离子提供一个电子并形成膦自由基阳离子 2，然后将其与 H 2 O H 2 O H_(2)O\mathrm{H}_{2} \mathrm{O}给出中间 3。后者可以通过提供第二个电子并产生氧化膦来再次充当 SER。总体而言，提出的光化学机制生成 C ( sp 3 ) C sp 3 C(sp^(3))\mathrm{C}\left(\mathrm{sp}^{3}\right)-使用磷化氢和 H 2 O H 2 O H_(2)O\mathrm{H}_{2} \mathrm{O}因为 SER 以前没有实现 54 54 ^(54){ }^{54}.
反应条件的研究。在我们的初步探索中（表 1），我们选择了 N-Ac-Dha 甲酯 （ 4 a 4 a 4a\mathbf{4 a}） （ 0.1 mmol ） 作为 Michael 受体和 N-Boc 保护的环状吡啶盐 1 作为烷基自由基前体。大多数供试的叔烷基胺和三价叔膦可以作为反应的 SER，而 Et 3 N Et 3 N Et_(3)N\mathrm{Et}_{3} \mathrm{~N}（条目 1）和 PPh 3 PPh 3 PPh_(3)\mathrm{PPh}_{3}（条目 2）分别给出了最好的结果。值得注意的是，在 PPh 3 PPh 3 PPh_(3)\mathrm{PPh}_{3}使用化学计量量的三苯基氧化膦 ( Ph 3 PO ) Ph 3 PO (Ph_(3)PO)\left(\mathrm{Ph}_{3} \mathrm{PO}\right)作为副产品形成，表明 PPh 3 PPh 3 PPh_(3)\mathrm{PPh}_{3}和 H 2 O H 2 O H_(2)O\mathrm{H}_{2} \mathrm{O}都参与了 SET 流程。5a 是在 50 % 50 % 50%50 \%yield 在没有 K 2 CO 3 K 2 CO 3 K_(2)CO_(3)\mathrm{K}_{2} \mathrm{CO}_{3}在条件 A 下，这可能归因于 Katritzky 盐 1 和 Et 3 N Et 3 N Et_(3)N\mathrm{Et}_{3} \mathrm{~N}（条目 3 ) 52 ) 52 )^(52))^{52}.值得注意的是，其 5 a 5 a 5a\mathbf{5 a}急剧增加到 97 % 97 % 97%97 \%在场 K 2 CO 3 K 2 CO 3 K_(2)CO_(3)\mathrm{K}_{2} \mathrm{CO}_{3}（条目 1）。的 5 a 5 a 5a\mathbf{5 a}降低到 13 % 13 % 13%13 \%在没有 KOCH 3 KOCH 3 KOCH_(3)\mathrm{KOCH}_{3}在条件 B（条目 4）下。除了 K 2 CO 3 K 2 CO 3 K_(2)CO_(3)\mathrm{K}_{2} \mathrm{CO}_{3}和 KOCH 3 KOCH 3 KOCH_(3)\mathrm{KOCH}_{3}，氟化物添加剂也可以增加结果（分别为条目 5 和 6）。没有 Et 3 N Et 3 N Et_(3)N\mathrm{Et}_{3} \mathrm{~N}或 PPh 3 PPh 3 PPh_(3)\mathrm{PPh}_{3}，仅形成微量的所需产物（条目 7）。在没有 H 2 O H 2 O H_(2)O\mathrm{H}_{2} \mathrm{O}（条目 8）。我们假设 H 2 O H 2 O H_(2)O\mathrm{H}_{2} \mathrm{O}可能在反应中起两个作用。一个是增加离子化合物的溶解度;另一个参与 SET 流程时 PPh 3 PPh 3 PPh_(3)\mathrm{PPh}_{3}用作 SER 试剂（图 1c）。在没有光照射的情况下，反应在室温下不进行或 60 ∘ C 60 ∘ C 60^(@)C60^{\circ} \mathrm{C}（分别为条目 9 和 10）。
基板范围。确定了最佳反应条件（表 1，条目 1 和 2）后，我们研究了一系列烯烃 （4b-4l），如图 2a 所示。与 Dha 类似，另一种天然存在的脱氢氨基酸衍生的烯烃，即脱氢丁碱，也发生顺利反应，得到相应的产物 5 b 5 b 5b\mathbf{5 b}在 80 % 80 % 80%80 \%yield （ 4 : 1 4 : 1 4:14: 1DR）在条件 A 下和 76 % 76 % 76%76 \%yield （ 4 : 1 4 : 1 4:14: 1DR）在条件 B 下。其他烯烃，如富马酸二乙酯、乙烯基砜或丙二酸二甲酯衍生的烯烃，在反应中均具有相容性，产率高（ 5 c c − 5 e 5 c c − 5 e 5cc-5e\mathbf{5 c} \mathbf{c} \mathbf{- 5 e}, 78 − 95 % 78 − 95 % 78-95%78-95 \%).带有酰胺基团的 Michael 受体在最佳条件下也工作良好，以均匀的良好产量 （5f-5j） 获得所需的产物。此外，我们
  1. 1 1 ^(1){ }^{1}兰州大学基础医学院， 甘肃省新药临床前研究重点实验室， 甘肃 兰州 730000.
    2 2 ^(2){ }^{2}兰州大学生命科学学院， 生物化学与分子生物学研究所， 兰州 730000. 3 3 ^(3){ }^{3}兰州大学 药学院， 兰州 730000. 4 4 ^(4){ }^{4}中国医学科学院 多肽科学研究单位， 2019RU066， 甘肃 兰州 730000. 5 5 ^(5){ }^{5}兰州大学 甘肃省牙科颌面重建与生物智能制造重点实验室， 甘肃 兰州 730000. 6 6 ^(6){ }^{6}这些作者的贡献相同：Mengran Wang、Chao Wang。 ⊠ e ⊠ e ^(⊠_(e)){ }^{\boxtimes_{e}}电子邮件：zqxu@lzu.edu.cn