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产科学：缺乏乳杆菌种类的宫颈阴道微生物群与孕中期短宫颈相关。

Kristin D. Gerson, MD, PhD; Clare McCarthy, MPH; Michal A. Elovitz, MD; Jacques Ravel, PhD; Mary D. Sammel, ScD;Heather H. Burris, MD, MPH


背景：宫颈在妊娠期起着阻止病原体上行的屏障作用。宫颈短和缺乏宫颈阴道乳杆菌种是自发性早产的危险因素；然而，它们是否相互作用增加风险尚不清楚。

目的: 我们旨在研究宫颈阴道微生物群与短宫颈之间的关系，以及它们对自发性早产风险的联合影响。

研究设计: 这是一项前瞻性嵌套式病例对照妊娠研究的二次分析。在妊娠 16 至 20 周之间收集宫颈拭子。在妊娠约 20 周进行临床指征的超声检查期间，按照标准临床护理测量宫颈长度。通过 核糖体 RNA 基因测序分析宫颈阴道微生物群，并将其分类为 67 例自发性早产、47 例医学指征的早产和 358 例足月分娩的社区状态类型。使用 logistic 回归模型来建模社区状态类型 IV，这是一种以乳酸杆菌种类稀少和广泛的厌氧菌为特征的社区，以及短宫颈（ ）之间的关联，以及建模短宫颈和社区状态类型 IV 的组合与自发性早产的几率之间的关联。

结果：在数据集中的472名妇女中，有38名宫颈短（8.1%），177名社区状态为IV型。宫颈短与自发性早产有关（调整后的几率比为15.59；95%置信区间为6.77-35.92）。社区状态为IV型的妇女患宫颈短的几率较高（调整后的几率比为2.17；95%置信区间为1.04-4.53），同时也患自发性早产的几率较高（调整后的几率比为1.97；95%置信区间为1.06-3.65）。虽然社区状态IV型和宫颈短的交互作用不显著，但同时患有宫颈短和社区状态IV型的妇女与同时拥有正常宫颈长度和社区状态I、II、III或V型的妇女相比，患自发性早产的几率更高（调整后的几率比为21.8；95%置信区间为）。

结论：社区状态类型 IV，其特征是一组多样化的厌氧菌和兼性厌氧菌，以及乳酸杆菌种类的稀缺，与宫颈短增加的几率相关。同时具有社区状态类型 IV 和宫颈短的女性比仅具有其中一个因素的女性更容易发生自发性早产。确定导致宫颈过早缩短的事件级联，包括菌群失调，可能对预防自发性早产至关重要。

关键词：宫颈阴道微生物群、菌群失调、宫颈短、自发性早产。宫颈阴道微生物群在支持女性生殖道健康方面发挥着关键作用。Ravel 等人首次描述了一个分类方案，将微生物种类层次聚类为 5 组，称为社区状态类型（CST）。

这种分类方法随后被全球许多团体用于表征和评估宫颈阴道微生物群及其在健康和疾病中的作用。CSTs I、II、III 和 V

将本文引用为：Gerson KD，McCarthy C，Elovitz MA 等。宫颈阴道微生物群缺乏乳酸杆菌种类与第二孕中期短宫颈相关。Am J Obstet Gynecol 2020;222:491.e1-8。由阴道中常见的 4 种乳酸杆菌种类之一（ crispatus， gasseri， iner 和 jensenii）主导，而 CST IV 由一系列严格和兼性厌氧菌以及较低比例的乳酸杆菌组成。 CST IV 类型的宫颈阴道微生物群与泌尿生殖系统疾病的风险增加相关，包括性传播感染和盆腔炎。

最近的研究集中在宫颈阴道微生物群在妊娠结局中的作用。DiGiulio 等人 证明了 CST IV 与分娩时孕周龄之间的负相关，具有特定高风险微生物种类丰度升高的妇女更容易发生自发性早产（sPTB）的风险。

这项初步工作的延伸揭示了在比较非非洲裔美国人和非非洲裔美国人队列时，宫颈阴道微生物群落存在差异。Stout 等人证明，在主要由非洲裔美国人组成的人群中，阴道微生物群落的丰富度和多样性降低与早产风险增加相关。对怀孕期间和产后期间宫颈阴道微生物群落的时间趋势进行表征已扩展到低风险的欧洲人群。

我们机构最近发表的一项大型前瞻性嵌套病例对照研究的数据显示，特定微生物和免疫因子与早产有关。这些发现证实了非最佳细菌类群与早产之间的强烈关联。该研究进一步证明了有益微生物和选择性免疫反应可以减轻与微生物相关的风险。


AJOG 概览


为什么进行这项研究？

  • 短颈宫长度和缺乏阴道乳杆菌种是自发性早产的危险因素；然而，它们是否相互作用以增加风险仍然不明确。

  • 本研究旨在探讨阴道微生态和短颈宫之间的关系，以及它们联合对自发性早产风险的影响。

 主要发现


  • IV 型社区状态，以多样性的厌氧菌和条件性厌氧菌为特征，乳酸杆菌物种较少，与宫颈短的几率增加相关。

  • 既有 IV 型社区状态又有宫颈短的妇女比单独具备其中一个因素的妇女更容易发生自发性早产。


这对已知的内容有什么增加吗？


  • 我们的数据表明，非最佳的宫颈阴道微生态可能与宫颈过早缩短相关，临床表现为宫颈短，最终导致自发性早产。

早产和这些关联可能因种族而异。我们特别证明缺乏乳酸杆菌的宫颈阴道微生态类型在非非洲裔美国妇女中增加了早产的风险。此外，特定的细菌类群与非洲裔美国妇女的早产有不同的相关性。

尽管已经取得了将宫颈阴道微生物群与特定免疫反应与分娩结果联系起来的进展，但这些观察结果背后的生物途径尚未阐明。宫颈在妊娠期间作为物理和免疫屏障，阻止病原体向上传播。最近的证据支持这样一个范式，即宫颈重塑，而不是子宫收缩，可能作为导致早产的一系列事件中的主要启动者。

经阴道超声测量的短第二孕期宫颈长度已经被充分确立为早产的危险因素，并且可以被视为宫颈重塑的超声表现。

尽管短宫颈和特定的宫颈阴道微生物群都是已知的早产风险因素，但这两个因素之间的关系尚未被研究。我们试图研究非最佳宫颈阴道微生物群（CST IV）与第二孕期短宫颈之间的关联，并确定它们是否相互作用以增加早产的风险。


材料和方法 研究背景


这是一项前瞻性嵌套病例对照研究的二次分析，名为“母性与微生物组”，其中 2000 名孕妇从 2013 年 12 月至 2017 年 2 月参与。包括宾夕法尼亚大学的机构审查委员会批准在内的原始研究方法已经发表。

简而言之，宾夕法尼亚大学医院接受产前护理的妇女在怀孕 16 至 20 周之间经过知情同意后参加。排除标准包括主要胎儿异常、HIV 抗体阳性状态、器官移植史、慢性类固醇使用、在上一次怀孕期间参加研究或多胎。

该分析包括在怀孕 16-20 周收集的宫颈拭子。宫颈阴道标本由参与者自行收集或在临床检查时由研究协调员收集。这些包括存储在 Amies 运输介质（Amies，Lenexa，KS）中的 ESwabs（COPAN，Murrieta，CA）和存储在无缓冲液中的 Dacron 拭子。

所有样本在处理前立即冷冻。通过扩增 16S rRNA 基因的 区域进行的 核糖体 RNA（rRNA）基因测序分析宫颈阴道微生物群。微生物群落根据使用 Jensen-Shannon 离散度和 Ward 链接的分层聚类先前报道的 CST 进行分类。 CST I 以 crispatus 为主，CST II 以 gasseri 为主，CST III 以 iners 为主，CST V 以 jensenii 为主。 CST IV 的定义是缺乏乳杆菌物种和一组严格和兼性厌氧菌。

宫颈长度通过经阴超在解剖胎儿调查时测量（平均孕周 20 周，SD，0.83 周），符合我院的临床护理标准 并在 进行二分化。 定义为宫颈短缩长度 本分析中，正常宫颈长度的妇女 作为参考组。

早产将由产科医师（M.A.E.）逐个进行裁定, 以确定病例是否由医学指标或自然发生。当妇女在孕周 37 周之前出现宫颈扩张和/或羊水早破并分娩时，将认为早产是自发性的。当妇女因母体指征（例如妊高症）或胎儿指征（例如胎儿生长受限）在孕周 37 周前分娩时，将认为早产是医学指征（mPTB）。

宫颈阴道微生物组对 581 名妇女（103 名早产儿，57 名 ，421 名足月分娩）进行了研究，这些妇女是按种族/族裔进行频率匹配的，其中 472 名妇女进行了宫颈长度测量。因此，最终的分析

数据集包括 67 例早产儿病例，47 例中期早产病例和 358 例足月分娩。中期早产病例包括在宫颈短和 CST 模型中，并在分析 CST IV 和宫颈短与分娩结果的关联时被排除在外。

 数据分析


在未经调整的分析中，CST IV和所有与短颈子相关的其他协变量在值为 时被纳入多变量模型选择过程中。如果每个变量在双变量模型中仍然保持在 的统计显著性水平，或者如果将其纳入多变量模型会通过 修改其他感兴趣的关联，则协变量将被纳入最终模型。

对于初步分析，采用多元逻辑回归模型来建立 CST IV 和短宫颈之间的关联。我们还开发了一个单独的多元逻辑回归模型，用于根据 CST 和短宫颈状态估计 sPTB 的几率。最后，我们使用 CST I、II、III 或 V 和正常子宫颈长度的妇女作为参考组，对短宫颈和 CST IV 的组合与 sPTB 之间的关联进行建模。我们还使用了一个乘法项来测试 CST IV 和短宫颈与 sPTB 几率的交互作用。这些模型得到了几率比（OR）， 值被认为具有统计学意义。统计分析使用 SAS 9.4（SAS 研究所，Cary，NC）进行。宾夕法尼亚大学审查委员会批准了本研究（图）。

 结果


在本报告中包括的 472 名妇女中，有 38 名患有短宫颈 和 177 名患有 CST IV（37.5%）。此处包括的妇女的特征与整体队列相似，但种族、体重指数和婚姻状况除外（见附录表）。

CST 和短宫颈的人口特征见表 1 报告。值得注意的是， 周的妇女
 图表

研究参与者流程图


2,000 名合格参与者报名参加初级课程


母性和微生物组队

格松等人。宫颈阴道微生物群缺乏乳酸杆菌种与短宫颈相关。美国妇产科学杂志 2020。

与 CST IV 一起怀孕的妇女更可能年轻、非洲裔美国人和肥胖；她们更不可能结婚或有私人保险。宫颈短的妇女更不可能结婚或有私人保险。在多胎妇女中，宫颈短的妇女更可能有先前早产的历史。

值得注意的是，19 名妇女 接受阴道孕酮，37 名（7.8%）接受肌肉内孕酮。在队列中，9 名妇女 接受宫颈埋箍，所有这些妇女都接受肌肉内孕酮。在 472 名妇女中， 经历了早产前破水。

CST IV 的发生率为 34.6%， ，和 ，平均宫颈长度分别为 （标准差 5.7）、 （标准差 7.2）和 （标准差 9.7）在足月分娩、MPTB 和 sPTB 中，平均宫颈长度在 CST IV 妇女与所有其他 CST 妇女之间没有显著差异。
 表 1

按社区状态类型和宫颈短的存在分层的人口特征
CST IV

CST I，II，III，V
Short cervix
 正常宫颈长度
Variables value n (col %) value
Race
White
Black
Other

体重指数，
115 (39.2)
Married
 私人保险

怀孕期间使用烟草
 孕产次数/先前的早产史
0

，没有早产史

，在先前的 sPTB
Mean (SD) Mean (SD)

拭子时的孕周
 收集，周

二级孕龄

宫颈长度筛查，周

四名妇女缺少体重指数数据。

列，列; CST，社区状态类型; SPTB，自发性早产。

计算了 值，并进行了 测试;

Gerson 等人。宫颈阴道微生物
were calcula Fisher e; 0 with
 s 适当。
lecol 2020 .

分类 [SD, 7.4] 与 相比。然而，与其他所有女性相比，CST IV 妇女的短颈宫概率显著更高 与 相比， ) (表 2)。

这种关联在最终模型中持续存在，该模型校正了年轻的母亲年龄（ 岁）、非西班牙裔黑人种族、体重指数、怀孕期间使用烟草、保险状况、产次和先前的 sPTB，其中 CST IV 妇女患短颈宫的几率是其他 CST 中的两倍（校正 OR [aOR]，2.17；95%置信区间 [CI]，1.04-4.53）。在队列中患有 sPTB 的妇女中 ，与 CST I、II、III 或 V 的女性相比，CST IV 妇女的早产破水频率略高，但无显著性差异 。

为进一步探讨宫颈长度与 sPTB 中宫颈阴道微生物群的关联，我们根据表 3 中呈现的短宫颈和 CST 分类，分层检查了 sPTB 的几率。在包含与前文提到的相同协变量的模型中，这个分析数据集中的短宫颈与 sPTB 的调整几率较高相关（aOR，15.59；95% CI，6.77-35.92）。这个几率比整体队列的几率更高（aOR，10.75；95% CI，6.00-19.23）。

无论宫颈长度如何，CST IV 也与 sPTB 的几率增加相关（aOR，1.97；95% CI，1.06-3.65）。在这个队列中，患有短宫颈和 CST IV 的女性的 sPTB 几率最高（aOR，21.82；95% CI，6.78-70.16），相较于宫颈长度正常和 CST I、II、III 或 V 的女性。短宫颈和 CST IV 对 sPTB 几率的乘法交互项不显著<code0></code0> <code1></code1>。

乘法交互项不显著 。

 评论

 主要发现


本研究表明，CST IV，一种以多种严格和兼性厌氧菌以及缺乏乳酸杆菌物种为特征的微生物群落类型，与妊娠第二孕期短颈宫相关。我们进一步确认，既有 CST IV 和短宫颈的妇女发生早产的几率比宫颈长度正常和其他 CST 分类的妇女更高。


在已知情况下的结果


我们的发现与先前报道的数据相矛盾。Kindinger 等人 确定了 CST III 中优势的乳杆菌种类 Lactobacillus iners 与 16 周妊娠时短颈子之间的显著关联；在他们的队列中，CST IV 与短颈子之间没有显著关系。

我们的发现与 Kindinger 等人 报告的差异可能反映了数据收集时间、参与者人口特征和微生物检测技术方法的差异。虽然他们的研究在怀孕 13 至 18 周之间收集标本，但我们平均在大约 4 周后获得了 CST 分类和宫颈长度测量。

表 2
 CV 微生物群落与短宫颈的关联 <code0></code0>
Association between CV microbial community and short cervix
Variables
Short cervix
,
column %)
 正常颈部
length
column
Crude
OR (95% CI)
CST IV 157 (36.2)

CST I，II，III，V		 277 (63.8) Referent Referent

，调整后的几率比； ，体重指数； ，社区状态类型； ，颈阴道。

，缺少体重指数，校正为非西班牙裔黑人种族，年轻的母亲年龄（ 岁），体重指数，保险类型，吸烟状况，初产状态和自发性早产史。

Gerson 等人。Cervicovaginal 微生物群落缺乏乳酸杆菌物种与短子宫颈相关。Am J Obstet Gynecol 2020 年。低估了非最佳微生物物种的丰度，并未正确分配 CST 分类。

尽管我们实验室发表的研究表明 iners 在体外破坏子宫颈上皮屏障中发挥作用，表明其在子宫颈重塑中可能发挥作用。 其他人将这种共生菌与微生物失衡和细菌性阴道病联系起来， 暗示 iners 的优势增加了对 CST IV 微生物群的易感性。

在我们的队列中，具有 CST IV 的一些女性可能在怀孕早期曾有 CST III 的子宫颈阴道空间，或者具有 CST IV 的女性可能携带低水平的 iners，这可能会影响社区的功能和与子宫颈组织的相互作用。可以想象，与微生物不稳定性和向 CST IV 的转变相关的生物机制可能会导致更大的风险，这些风险与子宫颈重塑和 sPTB 有关，而不是预先存在的 CST IV 环境。这个假设可能会揭示这样一个观察结果，即并非所有具有 CST IV 的女性都有短子宫颈或早产。尽管如此，我们的团队和其他人已经证明，在怀孕期间，子宫颈阴道微生物群通常经历最小的变化。
CST IV predominance confer greater risk with respect to cervical remodeling and sPTB than a preexisting dysbiotic CST IV environment. This hypothesis may offer insight into the observation that not all women with CST IV have short cervix or deliver preterm. Nonetheless, our group and others have demonstrated that cervicovaginal microbiota generally undergo minimal shift in pregnancy.

Brown 等最近证明，相对缺乏乳酸杆菌物种的宫颈阴道微生物群与早产性宫颈扩张相关联，支持我们研究结果的临床相关性。他们进一步发现，Gardnerella vaginalis 的高丰度与救助宫颈环扎失败相关。值得注意的是，在大多数情况下，细菌组成保持稳定
 表 3


根据短宫颈和 CV 微生物群的存在与否分层的 sPTB 调整几率


变量 a0R

正常宫颈长度和 CST I、II、III 或 V		 Referent

正常宫颈长度和 CST IV

宫颈短且 CST I、II、III 或 V

宫颈短且 CST IV

排除； 缺少体重指数，校正为非西班牙裔黑人种族、年轻的母亲年龄（ 岁）、体重指数、保险类型、吸烟状况、初产状态和早产史

，调整后的优势比; ，置信区间; ，社区状态类型; ，宫颈阴道。

Gerson 等人。宫颈阴道微生物群落缺乏乳酸杆菌种类与短宫颈相关。Am J Obstet Gynecol 2020 年。

在宫颈环扎放置和围手术期干预后，支持宫颈阴道生态系统在妊娠期间几乎没有变化的观点。

尽管这些观察结果证实了我们的发现，但 Brown 等人发表的研究与我们的研究存在几个关键差异，包括他们仅有 20 名妇女的较小样本量，基因测序扩增使用针对高变区域的引物，将微生物群分类为 3 组，使用质心链接层次聚类分析，并在参与者中使用抗生素进行围手术期管理。


优势和局限性


本研究的优势包括其大样本量，成功捕捉到处于早产风险最高的非裔美国妇女的大部分人口，以及协变量确定的严谨性。这个队列在自发性与人为诱发性早产方面表型良好。

我们包括mPTB病例代表了额外的优势。现有的PTB文献大多忽视了临床背景，即分娩是由产科决策导致的，还是在医疗提供者不干预的情况下自发发生。虽然关于PTB潜在发病机制仍有许多待了解之处，但可以合理推测， 和sPTB涉及由独特生物过程驱动的固有不同途径。无论这些确切机制如何，我们研究中包括mPTB可以增加检测CST IV和短宫颈之间的第二孕期关联的能力，同时提高这些临床变量与分娩结果之间建模关联的严谨性。

限制包括具有少量既有短宫颈又有 CST IV 的妇女的前瞻性、嵌套式病例对照研究的二次分析，限制了检测显著交互作用的能力。因此，我们无法确定短宫颈和 CST IV 的组合是对 sPTB 的几率具有加法效应还是乘法效应。我们进一步承认，我们的研究利用 rRNA 基因为基础的扩增子测序来评估宫颈阴道微生物群，这限制了对细菌贡献的评估。

 临床意义


本研究对现有文献有重大贡献，因为它首次将非最佳宫颈阴道微生物群与第二孕期短宫颈联系起来。在已知 sPTB 中存在种族差异和最近发现非裔美国妇女更有可能缺乏乳酸杆菌物种的情况下，我们的观察在这方面具有说服力。孕期宫颈长度测量作为 sPTB 的强大筛查方法，同时考虑 CST 分类可能增强我们的筛查方法并促进风险分层。

 研究意义


我们的数据就事件的因果关系和时间性提出了问题。目前尚不清楚 CST IV 是否会促进宫颈重塑和缩短，短宫颈是否会使女性更容易受到 CST IV 的影响，或者宫颈阴道空间的其他成分是否会改变 CST IV 与宫颈长度之间的关系。有证据支持这样一个概念，即妊娠期短宫颈的发生涉及到多种原因，包括宫颈损伤史、子宫异常、子宫内感染或炎症以及结缔组织疾病。尽管已知有风险因素，但大多数病例发生在无法确定原因的情况下。

最近的数据表明，在怀孕期间，宫颈缩短可能与宫颈阴道液中炎症标志物的增加表达相关。这一观察结果与一个观点一致，即非最佳的微生物群落和/或特定细菌种类会触发宿主免疫反应，并且这些相互作用会导致宫颈重塑，从而导致临床上的缩短。值得注意的是，我们的实验室已经确定了非最佳的细菌类群在体外破坏了宫颈阴道上皮屏障，代表了观察到的 CST IV 与短宫颈之间关联的潜在机制。

在这种背景下，CST IV 可能使女性易患短宫颈；然而，在这项研究中我们无法解决因果关系，并且与事件时间性相关的问题需要在更大的队列中进一步调查。尽管如此，我们的数据表明，CST IV 分类和短宫颈的组合与单独的任一变量相比，对 sPTB 的风险最大，并且如果得到复制，可能会改善早产预测。

 结论


我们的数据表明，在怀孕期间，由多种严格和兼性厌氧细菌组成的宫颈阴道微生物群以及缺乏乳酸杆菌种类与短宫颈相关。与宫颈正常长度和其他 CST 分类的女性相比，既有短宫颈又属于 CST IV 的女性患早产的几率最高。因为我们的团队和其他人已经证明，在怀孕期间宫颈阴道微生物群通常保持稳定，我们的发现表明，将宫颈阴道微生物群在第二孕期分类为 CST 并结合宫颈长度评估可能会改善早产预测。

这些数据在风险分层方面具有相关临床意义，并引发了一个问题，即是否应该对 CST IV 的女性进行更加密集的产前筛查。我们的观察表明，非最佳的宫颈阴道微生物群可能与导致宫颈过早缩短和最终早产的一系列事件相关。未来的研究应该专注于更大的前瞻性队列以及介导微生物群免疫相互作用在宫颈重塑和早产中的机制。

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作者和文章信息


来自宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院产科妇产科、母婴健康研究中心（Gerson 博士、Elovitz 博士、Sammel 博士、Burris 博士和 McCarthy 女士）以及费城儿童医院儿科（Burris 博士）的产科和儿科部门，宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院，费城，宾夕法尼亚州；以及马里兰大学医学院基因组科学研究所，马里兰州巴尔的摩（Ravel 博士）。

2019 年 7 月 4 日收到；2019 年 11 月 19 日修订；2019 年 11 月 30 日接受。

本研究得到 NHH R01NR014784 资助（主要研究员 Elovitz 博士）；K23 ES022242 资助（主要研究员 Burris 博士）。资助来源在研究设计；数据的收集、分析和解释；报告的撰写；以及提交文章发表的决定中没有起作用。

作者报告没有利益冲突。

在美国拉斯维加斯举行的第 39 届孕产妇医学会年会上展示，日期为 2019 年 2 月 11 日至 16 日。

通讯作者：Kristin D. Gerson，MD，PhD。kristin.gerson@pennmedicine.upenn.edu
Variables Total
目前的队列
完整的 M&M 群体 		value
 孕妇年龄，岁 .5151
1045 (53.78)
Race

白人/西班牙裔/亚裔/其他
 非西班牙裔黑人

身体质量指数， 		.0230
 婚姻状况 .0335
Married

单身/分居/离异
 保险状况 .9726
Private
 医疗补助/无保险
 吸烟状况 .1250
No
Yes
Prior sPTB .6114

多次分娩但无先兆早产史
Nulliparous

多次分娩且有先兆早产史
sPTB
No
Yes